INTRODUZIONE. Negli ultimi anni lo scenario dell’equilibrio del calcio è mutato radicalmente con la scoperta del ruolo dei recettori cellulari del calcio (CaSR), di cui si sono individuate alterazioni congenite o acquisite di tipo attivante o inattivante. Scopo di questo studio è stato valutare la frequenza di mutazioni inattivanti del gene del CaSR in una popolazione selezionata di pazienti con ipercalcemia ipocalciurica.
METODI. Sono stati inclusi nello studio pazienti con ipercalcemia, ipocalciuria e livelli di PTH normali o inappropriatamente elevati, in cui in passato si era ipotizzato un iperparatiroidismo primitivo. La ricerca di mutazioni/polimorfismi del CaSR è stata eseguita con metodica HPLC e approfondita con test qualitativo (ELISA) e funzionale (IP3-based).
RISULTATI. Di 21 pazienti analizzati, 6 (6/21= 28%) sono risultati negativi mentre 4 erano portatori di singoli polimorfismi. Gli altri pazienti (11/21= 52%) sono risultati positivi per mutazioni, varianti predittive o multiple polimorfiche (Tab 1): 3 pazienti (3/21= 14%) sono risultati portatori di mutazioni certamente patogenetiche, due delle quali finora sconosciute: E707V e G774S, in grado rispettivamente di impedire quasi completamente l’espressione del CaSR e di esprimere un recettore a ridotta sensibilità (attivato solo in presenza di elevate concentrazioni di calcio); 4 (4/21= 19%) pazienti avevano un polimorfismo (A986S) in combinazioni aplotipiche descritto come predittivo di tendenza all’ipercalcemia in alcune popolazioni Caucasiche; 8 (8/21= 38%) pazienti presentavano varianti polimorfiche multiple che le attuali evidenze suggeriscono possano condizionare l’attività del CaSR a differenza della singola variante intronica.
CONCLUSIONI. La presenza di mutazioni o associazioni di polimorfismi del gene per il CaSR è stata riscontrata in >50% dei pazienti con ipercalcemia ipocalciurica, due dei quali portatori di nuove mutazioni non descritte in letteratura e risultate patogene per difettosa espressione e funzionalità recettoriale. Le alterazioni inattivanti genetiche/acquisite del CaSR sono una possibile spiegazione di paratiroidectomie inefficaci perché basate su diagnosi non corrette e devono oggi necessariamente far parte dello screening diagnostico nei pazienti ipercalcemici ipocalciurici, un tempo indagati solo per iperparatioidismo primitivo.