Le nefropatie ereditarie sono un gruppo eterogeneo di patologie responsabili di danno renale cronico con correlazione fenotipica estremamente variabile. La storia familiare del paziente può aiutare a distinguere la presenza di nefronoftisi (a trasmissione recessiva) da altre nefropatie a trasmissione dominante. Algoritmi di analisi molecolare del genoma possono aiutare il percorso diagnostico.Lo scopo dello studio è quello di mettere a punto uno screening genetico di queste nefropatie mediante la validazione di un algoritmo diagnostico correlabile con diversi fenotipi clinici a presentazione cistica.
Per l’analisi molecolare sono stati analizzati i geni NPHP1, NPHP5 (Hildebrandt 2009 [1] (full text)), UMOD (Piret 2011 [2]), REN e HNF1B (Edghill 2006 [3]). Il DNA di 12 pazienti italiani con nefropatie ereditarie è stato sottoposto a sequenziamento diretto; è stata inoltre effettuata l’analisi di delezioni in omozigosi mediante PCR multiplex del gene NPHP1 e Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) del gene HNF1B (Otto 2008 [4]).
Sono state identificate 3 mutazioni causative:
1) la delezione in omozigosi degli esoni 5, 7 e 20 del gene NPHP1 in un paziente con nefronoftisi di tipo 1 (Figura 1);
2) la variante in omozigosi p.R489X del gene NPHP5 in un paziente con retinite pigmentosa e colangiti ricorrenti che ha permesso di confermare la diagnosi di Sindrome di Senior-Loken (Figura 2). La stessa mutazione è stata riscontrata in precedenza solo in una famiglia pakistana;
3) la variante in eterozigosi p.R295C del gene HNF1B, identificata in un paziente con insufficienza renale e diabete mellito (Figura 3). Questa mutazione determina l’alterazione di un dominio di legame con il DNA e non è mai stata riportata in precedenza in Italia.
Nel 25% delle indagini eseguite sono emerse diagnosi positive. Questi risultati preliminari sono incoraggianti per l’impiego sistematico dell’algoritmo proposto (Figura 4).
[1] Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E et al. Nephronophthisis: disease mechanisms of a ciliopathy. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2009 Jan;20(1):23-35 (full text)
[2] Piret SE, Danoy P, Dahan K et al. Genome-wide study of familial juvenile hyperuricaemic (gouty) nephropathy (FJHN) indicates a new locus, FJHN3, linked to chromosome 2p22.1-p21. Human genetics 2011 Jan;129(1):51-8
[3] Edghill EL, Bingham C, Ellard S et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. Journal of medical genetics 2006 Jan;43(1):84-90
[4] Otto EA, Helou J, Allen SJ et al. Mutation analysis in nephronophthisis using a combined approach of homozygosity mapping, CEL I endonuclease cleavage, and direct sequencing. Human mutation 2008 Mar;29(3):418-26
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