L’efficacia/tossicità del tacrolimus (TAC) dipendono dal mantenimento di un range terapeutico, regolato dal metabolismo in sede epatica, gastro-intestinale e renale, di cui sono noti alcuni condizionamenti genetici. I polimorfismi del gene CYP3A5 6986A>G (CYP3A5*1/*3) e del gene Multi-Drug-Resistance 1 (MDR1/ABCB1) ABCB1 1236 T>T e 3435 C>T modulano l’espressione di un enzima chiave del metabolismo e di un trasportatore cellulare del TAC, rispettivamente. L’aumentato metabolismo epatico del TAC secondario alla presenza dell’allele “rapido metabolizzatore” CYP3A5 *1/*3 nel ricevente aumenta il fabbisogno di farmaco per raggiungere range terapeutici, mentre CYP3A5 *3/*3 è un “lento metabolizzatore”. L’eliminazione dei metaboliti del TAC è condizionata dalla glicoproteina P, pompa cellulare codificata dal gene MDR1, la cui espressione è ridotta nei soggetti ABCB1 1236 *T/*T (Figura 1). Non è chiaro quale sia l’impatto dell’interazione tra polimorfismi di donatore/ricevente.
Riportiamo un caso di severa nefrotossicità da CNI istologicamente diagnosticata in contrasto rispetto a tacrolemie sempre molto basse. Il paziente ha necessitato un continuo incremento posologico di TAC, tuttavia inefficace nel raggiungere il target terapeutico (Figura 2; Figura 3). Si è analizzato l’assetto genetico del ricevente (DNA estratto dalle cellule ematiche periferiche) e del donatore (DNA estratto dal tessuto renale della biopsia del graft).
Il genotipo del ricevente era CYP3A5*1/*3, ABCB1 3435*C/*T, ABCB1 1236*T/*T, mentre quello del donatore era CYP3A5*3/*3, ABCB1 3435*C/*T, ABCB1 1236*T/*T. Le nostre ipotesi sono state: A) che l’allele “rapido metabolizzatore” CYP3A5*1/*3 epatico del ricevente condizionasse tacrolemie persistentemente basse nonostante alte dosi di TAC responsabili di un importante sovraccarico di metaboliti; B) che il carico di metaboliti sia stato in questo caso particolarmente nefrotossico nel rene trapiantato per il diverso genotipo “metabolizzatore lento” CYP3A5*3/*3 del donatore; C) che il genotipo ABCB1 1236TT comune a donatore e ricevente abbia condizionato un difettoso smaltimento dei metaboliti per la ridotta espressione della glicoproteina P (Figura 4).
L’interazione tra polimorfismi genetici di donatore/ ricevente coinvolti nel metabolismo del TAC è una nuova chiave interpretativa della suscettibilità individuale alla nefrotossicità da CNI e costituisce la punta dell’iceberg di un settore ancora largamente sconosciuto quale il ruolo del genotipo del donatore nel condizionare gli outcomes del trapianto.
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