Introduzione.
Relazione tra calcemia ionizzata e secrezione del PTH. Mutazioni inattivanti del CaSR determinano uno spostamento a destra della curva (es: ipocalciuria ipercalcemica familiare, FHH), mutazioni attivanti uno spostamento a sinistra (es: ipocalcemia autosomica dominante, ADH).
Effetti dell'attivazione del CaSR a livello paratiroideo.
Effetti dell'attivazione del CaSR a livello renale.
Effetti dell'attivazione del CaSR a livello renale: riduzione della fosfaturia (tubulo contorto prossimale), aumento della calciuria (ansa di Henle), acidificazione e diluizione del fluido tubulare (dotto collettore).
Mutazioni attivanti e inattivanti del CaSR e patologie associate.
Fenotipo dell'ipocalciuria ipercalcemica familiare (FHH)
Mutazioni inattivanti del CaSR. Sono state descritte oltre 150 mutazioni missense, molte delle quali concentrate nella regione N-terminale del recettore.
Polimorfismi del CaSR. Sono stati descritti alcuni SNP, localizzati nella regione C-terminale del recettore, con effetti attivanti o inattivanti.
Polimorfismi del CaSR e livelli di calcemia nella popolazione generale.
Relazione tra combinazioni aplotipiche di 3 SNP del CaSR e calcemia nella popolazione generale.
Scopo dello studio.
Pazienti e Metodi.
Criteri di inclusione.
Transfezione e analisi Western Blot.
ELISA su cellula intatta.
Test funzionale con inositolo monofosfato.
Risultati.
Risultati generali.
Popolazione dello studio.
Analisi genetica del CaSR in n = 22 pazienti con ipocalciuria ipercalcemica. Percentuale di: pazienti normali; portatori di un singolo polimorfismo; portatori di una mutazione e/o di multipli polimorfismi.
Analisi genetica del CaSR in n = 22 pazienti con ipocalciuria ipercalcemica. Percentuale di pazienti portatori di una mutazione del CaSR.
Risultati. Mutazioni del CaSR.
Mutazioni del CaSR identificate nello studio.
Profilo clinico dei 3 pazienti portatori di mutazioni.
Localizzazione delle sostituzioni aminoacidiche causate dalle mutazioni all'interno del recettore.
Studio della patogenicità delle 2 nuove mutazioni.
Impatto delle mutazioni sull'espressione e sulla funzione del CaSR.
Impatto delle mutazioni sull'espressione del CaSR: analisi Western Blot.
Impatto delle mutazioni sull'espressione del CaSR sulla plasmamembrana (ELISA).
Impatto delle mutazioni sulla funzione del CaSR: test con inositolo monofosfato (IP1).
Significato patogeno delle due nuove mutazioni.
Risultati. I polimorfismi del CaSR.
Analisi genetica del CaSR. Percentuale di pazienti portatori di polimorfismi singoli e multipli.
Esempio di associazione di clusters di polimorfismi.
Elevata prevalenza del polimorfismo A986S nei pazienti con polimorfismi multipli.
Discussione.
Il background genetico di CaSR: interazione tra polimorfismi, varianti predittive e mutazioni?
Il background genetico di CaSR: effetto additivo di polimorfismi e mutazioni ?
Il ruolo di fattori acquisiti nei pazienti negativi per mutazioni e polimorfismi: autoanticorpi inattivanti anti-CaSR possono determinare il medesimo fenotipo (ipocalciuria ipocalcemica autoimmune, AHH).
Conclusioni.
Take-home message. Il significato clinico dell'analisi genetica del CaSR nel contesto di un'ipocalciuria ipercalcemica.
Ringraziamenti.
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