La fibrosi renale è l’esito di molte malattie renali e gli inibitori dell’angiotensina II (ACEi) sono attualmente l’unica terapia che rallenta tale processo (Chevalier RL - 2009 [1], Klahr S - 2002 [2] (full text), Ishidoya S - 1996 [3], Ishidoya S - 1995 [4]). Recentemente in un modello di fibrosi renale è stato dimostrato che cellule mesenchimali stromali (MSC) inducono un effetto riparativo (Choi S - 2009 [5], Semedo P - 2009) [6] (full text). Hepatocyte Growth Factor (HGF)/Met e Macrophage Stimulating Protein (MSP)/ Ron sono Scatter Factors noti per gli effetti rigenerativi e antinfiammatori (Skeel A - 1994 [7], Rampino T - 2011) [8] (full text). Scopo dello studio è stato valutare se in un modello di ostruzione ureterale (UUO) lisinopril (ACEi) e MSC modulano il segnale degli Scatter Factors.
Sono stati studiati 5 gruppi di ratti Sprague-Dawley. A: 5 ratti sham operati. B: 8 ratti con UUO ricevevano salina g 0, C: 8 ratti con UUO ricevevano MSC 3 milioni g 0 nella vena della coda. D: 8 ratti con UUO ricevevano ACEi per os g 1 – 7. E: 8 ratti con UUO ricevevano MSC e ACEi. I ratti erano sacrificati al g 7 (Figura 1). mRNA di HGF e MSP e le proteine HGF, Met, MSP, Ron erano analizzati nel tessuto renale al g 7. L’espressione tubulare di Ron e Met era valutata mediante immunoistochimica. (Figura 5).
mRNA di HGF e MSP non differivano in modo significativo in tutti i gruppi di ratti (Figura 5). Il Western Blot mostra che le proteine HGF e MET erano simili nei ratti sham operati (A) e nei controlli trattati con soluzione salina (B), aumentavano significativamente nei ratti trattati in monoterapia sia con MSC (C) che con ACEi (D) (p<0.001 vs A e B), e ulteriormente nei ratti trattati con terapia di combinazione (E) (p<0.0001 vs A e B). Ugualmente le proteine MSP e Ron erano simili in A e B, ma aumentavano significativamente solo nei ratti trattati con MSC (C) (p<0.005 vs A,B,D,E. (Figura 5). Confrontata con i ratti sham operati (A) e i controlli trattati con soluzione salina (B), la monoterapia con ACEi (D) e MSC (C) aumentava significativamente l’espressione tubulare di Met (p<0.005 vs A e B), ma la terapia di combinazione (E) induceva un ulteriore aumento(p<0.001 vs A e B) (Figura 5). L’espressione tubulare di Ron era significativamente inferiore in B rispetto ad A (p<0.005), ma la terapia di combinazione induceva un aumento dell’espressione tubulare di Ron al giorno 7 (p<0.001 vs A,B,C,D) (Figura 4).
I nostri risultati suggeriscono che in un modello di fibrosi renale sia ACEi che MSC mediano i loro effetti modulando gli Scatter Factors, la combinazione dei due trattamenti potenzia il segnale di HGF/Met e MSP/ Ron.
[1] Chevalier RL, Forbes MS, Thornhill BA et al. Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis and obstructive nephropathy. Kidney international 2009 Jun;75(11):1145-52
[2] Klahr S, Morrissey J Obstructive nephropathy and renal fibrosis. American journal of physiology. Renal physiology 2002 Nov;283(5):F861-75 (full text)
[3] Ishidoya S, Morrissey J, McCracken R et al. Delayed treatment with enalapril halts tubulointerstitial fibrosis in rats with obstructive nephropathy. Kidney international 1996 Apr;49(4):1110-9
[4] Ishidoya S, Morrissey J, McCracken R et al. Angiotensin II receptor antagonist ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis caused by unilateral ureteral obstruction. Kidney international 1995 May;47(5):1285-94
[5] Choi S, Park M, Kim J et al. The role of mesenchymal stem cells in the functional improvement of chronic renal failure. Stem cells and development 2009 Apr;18(3):521-9
[6] Semedo P, Correa-Costa M, Antonio Cenedeze M et al. Mesenchymal stem cells attenuate renal fibrosis through immune modulation and remodeling properties in a rat remnant kidney model. Stem cells (Dayton, Ohio) 2009 Dec;27(12):3063-73 (full text)
[7] Skeel A, Leonard EJ Action and target cell specificity of human macrophage-stimulating protein (MSP). Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 1994 May 1;152(9):4618-23
[8] Rampino T, Gregorini M, Bedino G et al. Mesenchymal stromal cells improve renal injury in anti-Thy 1 nephritis by modulating inflammatory cytokines and scatter factors. Clinical science (London, England : 1979) 2011 Jan;120(1):25-36 (full text)
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