Almeno tre motivi per l’outcome non buono sul lungo periodo delle terapie basate sui CNI
Manuel Pascual del gruppo di Boston in una review agli inizi dello scorso decennio identificava queste come le principali cause di perdita del graft sul lungo periodo
Figure 2.
Causes of Late Allograft Loss.
Chronic allograft nephropathy and death of a patient with a functioning graft are the two major causes of allograft loss beyond the first year after transplantation. In a subgroup of recipients with chronic allograft nephropathy, ongoing antigen-specific immunologic activity (i.e., true chronic rejection) can be demonstrated by the presence in the serum of alloantibodies against the antigens of donor origin and complement C4d deposits in peritubular capillaries of the allograft. Recurrence of the original kidney disease, the development of other diseases, isolated chronic toxic effects of calcineurin inhibitors, and episodes of acute rejection (possibly
caused by noncompliance) are less frequent causes of late allograft loss. The percentages may vary from institution to institution.
Venne dato in quel periodo importante rilievo agli effetti tossici dei CNI
One of the main study documenting CNI nephrotoxicity is the Nankivell study, He documented by protocol biopsies over 10 years in almost all patients (120) the presence of histological signs of CNI nephrotoxicity.
This study has been debated by others who observed that it is a small number of pts and notwithstanding CNI nephrotoxicity these patients had good renal function. Kidney donor age was about 25 yrs
Sulla base di tali concetti iniziarono e sono tuttora in corso una serie di trials tendenti a ridurre al massimo i dosaggi dei CNI. Questo anche grazie all’avvento di nuovi farmaci quali l’acido micofenolico, le terapie di induzione e gli inibitori del segnale di proliferazione
Una delle metaanalisi più complete e recenti sull’argomento è quelle che vi mostro
Di tutti i trials esposti nella metaanalisi verranno qui trattati solo i trials di maggior rilievo, riportati come esempio di minimizzazione nell’ultimo ATC
In ordine di tempo è il RAD B156 che analizza due diversi dosaggi di CsA in associazione con everolimus
L’efficacia è ottimale anche con bassi livelli
Si ha un miglioramento del GFR che però a tre anni si riduca notevolmente
Questi i punti deboli dello studio
Il CAESAR Trial è ancora basato sulla ciclosporina. Sono tre bracci: uno di controllo con CsA a dosi standard, uno di minimizzazione ed uno di withdrawal
Questo è il disegno dello studio
1 year graft survival was similar in the three groups, although at 12 months, the incidence of BPAR was significantly higher in the CsA-withdrawal group compared with the low-dose or standard-dose CsA groups.
Renal function did not differ between the three groups.
In conclusion the study is more in favour of CNI minimization rather than CNI withdrawal.
L’US09 è lo studio autorizzativo dell’everolimus per gli USA
Il disegno dello studio
I trough levels del tacrolimus che non si comportano come dovuto
L’efficacia è raggiunta per lo meno in termini di non inferiorità. Non si hanno migliori risultati per la funzione renale.
I punti deboli dello studio
Lo studio Symphony
The ELITE-SYMPHONY study was designed to assess if an MMF-based regimen would permit the administration of lower doses of CsA, Tac or SRL while maintaining an acceptable rate of acute rejection and a more favorable tolerability profile
Il GFR a un anno è favorevole alla basse dosi di TAC
Ma questo viene perso col tempo ed a tre anni tale miglioramento non è più significativo
Punti di debolezza dello studio
Presi tutti insieme gli studi di minimizzazione sia con TAC che con CsA mostrano GFR lievemente migliori ma mai significativamente
noL’efficacy è documentata ma gli auspicati effetti su end points come GFR e BP, non vengono raggiunti
Le critiche di maggior rilievo che vengono portati agli studi di minimizzazione
Cosio non trova effetti dannosi sulla funzione renale dai classici aspetti istologici attribuiti ai CNI, al meno che non coesistano aspetti sospetti per rigetto subacuto.
Snanaudj trova lesioni renali classicamente attribuite ai CNI in pazienti che non fanno tali terapie
Lo studio DEKAF trova deterioramento della funzione in presenza di aspetti istologici da rigetto, ma non in pazienti con aspetti istologici da tossicità da CNI.
Tornando alla diapositiva iniziale sulle cause di perdita dell’organo, viene ora accreditata una causa diversa
IL RIGETTO CRONICO MEDIATO DA ANTICORPI
Immunosoppressione non ottimale come si potrebbe avere negli studi di minimizzazione o la non-compliance dei pazienti potrebbero condurre ad un rigetto subacuto o cronico
Il registro del dr Opelz già documenta come riduzione o sospensione di CNI porta negli anni ad un outcome peggiore, anche in pazienti che a 2 anni dal trapianto hanno una funzione ottimale.
Al congresso di Berlino sono stati posti in evidenza altri aspetti di questo fenomeno
Il rigetto mediato da anticorpi in pazienti che fanno biopsia renale per indicazioni cliniche sono tardivi (oltre l’anno) e rappresentano la causa principale di perdita di funzione
Sempre molto recentemente nello studio ZEUS sono stati osservati Ab DSA a AMR nei pazienti con sospensione della CsA. Questo dopo più di 3 anni.
DSA
AMR
Già molti anni prima questo studio francese aveva legato DSA a immunosoppressione più lieve
Soprattutto in pazienti con AZA invece di MMF
Looking over the long period the long term graft survival is not improved as expected.
This slide can be the negative answer to the question of my presentation
The long term graft survival is not improved :relatively similar half-lives.
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