La metformina è il farmaco anti-iperglicemizzante orale di prima scelta. Promuove uno stato di euglicemia con riduzione di eventi ipoglicemici, morbidità e mortalità cardiovascolari [1 [1], 2 [2]]. Agisce sul respiratory chain complex mitocondriale con diminuzione della gluconeogenesi epatica a partenza dal lattato ed aumentata captazione periferica di glucosio [3 [3], 4 [4], 5] [5]. Escreta per via renale, in corso di insufficienza renale (IRA ed IRC) si accumula determinando insorgenza di acidosi lattica ad elevato anion gap (MALA)[6 [6]], complicanza metabolica rara (5.1 casi/10.000 pazienti/anno) [8 [7]] ma grave. Le attuali linee guida per il nefropatico consigliano uno stretto monitoraggio dei parametri biochimici per GFR>45 ml/min, di interrompere il trattamento per GFR <30 ml/min e di ridurre la dose prescritta per GFR compreso tra 30 e 45 ml/min [1 [1]]. Tuttavia i pazienti con IRC III.IV stadio ed ampie comorbidità, fragili per eventi cardiovascolari, sono soggetti ad ampie, repentine fluttuazioni del filtrato glomerulare.
Abbiamo eseguito un’analisi retrospettiva (Gennaio 2009-Febbraio 2014) dei pazienti dimessi dal nostro Centro per MALA.
Criteri di inclusione: pazienti diabetici con pH <7.3, HCO3- <22 mEq/l, Lattati >5 mmol/l.
Criteri di esclusione: overdose volontaria, acidosi lattiche di tipo A, chetoacidosi diabetica, lisi tumorale.
Sono state rilevate variabili demografico- anamnestiche, parametri biologici, compromissione multiorgano (SAPSII e SOFA score), terapie effettuate ed outcome.
In 5 anni sono stati diagnosticati 16 casi di MALA. In anamnesi 11 soggetti risultavano affetti da IRC. All'ingresso tutti i pazienti presentavano IRA pre-renale oligoanurica da disidratazione con variabile SOFA e SAPS II score. Figura 1, 2.
5 pazienti necessitavano di supporto inotropo e ventilatorio, 13 sono stati sottoposti urgentemente a dialisi extracorporea (il 77% a CRRT) con tasso di sopravvivenza complessiva del 69%. Il peggioramento del quadro emogasanalitico era significativamente correlato con l’entità del danno d’organo (SAPS II e SOFA score, p<0.01). Figura 3, 4, 5. La lattacidemia inoltre è stata parametro rilevante nella scelta terapeutica: i pazienti avviati ad emodialisi presentavano lattati sierici più elevati rispetto i soggetti trattati con terapia conservativa (Lat. 11.92 mmol/l vs 5.7 mmol/l, p=0.03).
La mortalità complessiva è stata del 31% (5 pz). La prognosi peggiorava in relazione al quadro emogasanalitico: 3 decessi per pH<7, Lat >10 mmol/l ed HCO3-<10 mEq/l. Risultava statisticamente significativa la differenza di pH all'ingresso tra il gruppo dei sopravvissuti e dei deceduti (7,16 vs 6,96; p<0.04). Figura 6.
Il 44% dei pazienti con IRC III-IV stadio, con GFR tra 30 e 60 ml/min, presentava un severo quadro di MALA (pH<7, HCO3-<10 mEq/l, Lat>10 mmol/l).
I dati evidenziano correlazione significativa tra entità di danno d’organo, bicarbonatemia e lattacidemia. Le alterazioni dell’equilibrio acido-base risultano inoltre determinanti nella scelta terapeutica. È dimostrato quindi come i late referral al Pronto Soccorso presentino prognosi peggiore rispetto pazienti con sospetta acidosi, identificata e trattata precocemente.
Il 19% dei pazienti sono stati trattati conservativamente (pH 7.31, HCO3-16.07 mEq/l, Lat 5.3 mmol/l, SOFA 4, SAPS II 47.67). In questi la sola reidratazione ha determinato rapido miglioramento del GFR con ripristino di una corretta clearance del farmaco evidenziata dalla riduzione della lattacidemia.
L'81% del campione è stato invece sottoposto a trattamento emodialitico in urgenza data la severità del quadro e l'instabilità emodinamica (pH 7.06, HCO3-8.87 mEq/l, Lat 10.34 mmol/l, SOFA 7.7, SAPS II 63.31). Nei sopravvissuti (61%), la rimozione della molecola mediante HD ha consentito un progressivo miglioramento dei valori emogasanalitici.
La nostra osservazione sembrerebbe evidenziare come i pazienti con IRC stadio III-IV, anziani e con importanti comorbidità, siano, per la fragilità emodinamica, a rischio di MALA, nonostante adeguamento posologico. Il 56% dei casi osservati infatti è risultato come conseguenza di una acuta riduzione della clearance della Metformina per IRA pre-renale sovrapposta ad IRC.
[1] Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE et al. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes care 2011 Jun;34(6):1431-7
[2] Harrigan RA, Nathan MS, Beattie P et al. Oral agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of emergency medicine 2001 Jul;38(1):68-78
[3] Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical science (London, England : 1979) 2012 Mar;122(6):253-70
[4] Howlett HC, Bailey CJ A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 1999 Jun;20(6):489-503
[5] Bailey CJ, Turner RC Metformin. The New England journal of medicine 1996 Feb 29;334(9):574-9
[6] Duong JK, Kumar SS, Kirkpatrick CM et al. Population pharmacokinetics of metformin in healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus: simulation of doses according to renal function. Clinical pharmacokinetics 2013 May;52(5):373-84
[7] Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM et al. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in a retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.) 2014 Feb;52(2):129-35
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