La sindrome di Bardet Biedl (BBS) è un raro disordine genetico caratterizzato da un fenotipo variabile con coinvolgimento multi-organo. Recenti studi hanno dimostrato una correlazione tra le mutazioni dei geni BBS6-10-12 e un più severo fenotipo renale. Lo scopo del presente lavoro è stato caratterizzare la fisiopatologia del difetto di concentrazione delle urine in corso di BBS, la disfunzione renale di più frequente riscontro.
12/34 pazienti affetti da BBS con eGFR superiore a 60 ml/min/1.73m2 sono risultati ipostenurici anche dopo 12h di restrizione di liquidi. Per studiarne la causa sono stati condotti i seguenti studi in otto di questi pazienti:
1) Test alla desmopessina (DDAVP) per stabilire l’origine renale del difetto;
2) dosaggio dell’escrezione urinaria di Aquaporina 2 (u-AQP2) ed uromodulina ( u-UMOD) mediante western blot, quali marker di funzione di due segmenti cruciali nel processo di concentrazione delle urine, il dotto collettore (CD) e il tratto spesso ascendente dell’ansa di Henle ( TAL);
3) studio del traffico di AQP2 mediante biotinilazione ed immunofluorescenza in cellule epiteliali silenziate per BBS10 e in cellule controllo.
Il test al DDAVP non ha provocato un aumento significativo dell’osmolalità urinaria in alcun paziente sottoposto al test, a sostengo dell’origine renale di tale difetto (Fig 1a). L’aumento dell’escrezione di u-AQP2 in antidiuresi rispetto al carico acuto di acqua per os è risultato abolito in 5/8 pazienti ipostenurici (Fig 1b e 1c), mentre l’escrezione di UMOD è risultata inferiore in tutti i pazienti ipostenurici rispetto ai controlli. In vitro, il silenziamento genico di BBS10 compromette il traffico di AQP2 sulla membrana apicale.
L’ipostenuria in pazienti BBS dipende da una resistenza renale all’ADH/DDAVP. Tale difetto è in parte legato ad una disfunzione del CD, con un difetto di traffico dell’AQP2, in parte ad un disfunzione del TAL, come suggerito dalla riduzione dei livelli urinari di UMOD.