Un giovane uomo di 45 anni, C.F. , nefrotrapiantato seguito dal nostro ambulatorio, si presentava presso il Pronto Soccorso dell’Ospedale Santa Chiara di Trento l’11 agosto del 2014, lamentando febbre e dispnea ingravescente da qualche giorno.
Dal punto di vista anamnestico segnaliamo:
Agli esami eseguiti in urgenza emergeva un peggioramento della funzione renale (creatinina 3,5 mg/dL), un modico aumento della PCR (47 mg/L) ed un’ipercalcemia (13,3 mg/dL), con albumina 37 mg/dL. Veniva effettuata anche un’emogasanalisi arteriosa che mostrava buona saturazione dell’ossigeno, lieve acidosi metabolica compensata da alcalosi respiratoria.
Eseguiva inoltre una lastra del torace che evidenziava: “diffusa accentuazione dell’interstizio ed addensamento parenchimale basale destra”. Veniva quindi ricoverato nel nostro Reparto con la diagnosi di polmonite destra in paziente immunodepresso.
In Nefrologia iniziamo una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro con Ceftriaxone ed Azitromicina, riducendo parallelamente la terapia immunosoppressiva. Le emocolture e i test sierologici per batteri e virus pneumotropi, compresi adenovirus e virus influenzale, risultano tutti negativi.
Nei giorni seguenti, poiché il quadro respiratorio non migliora, decidiamo di effettuare una TC Torace ad alta risoluzione che mostra: :”.. multiple e diffuse aree di addensamento in parte confulenti di opacamento alveolare con aspetto a vetro smerigliato e distribuzione random e relativo risparmio delle regioni immediatamente sovra basali, si associano addensamenti a lobi pervi e setti interlobali….Versamento pleurico bibasale.. Quadro sospetto per polmonite da Pneumocysitis Jirovecii o da virus” (figura 1)
Iniziamo quindi, dal 13 agosto, terapia antibiotica specifica con Sufametossazolo/trimetroprim e sospendiamo temporaneamente tutta terapia Immunosoppressiva ad esclusione dello steroide.
Agli esami emerge inoltre un Beta D Glucano fortemente positivo (>500 pg/lm) ed un lieve rialzo dell’LDH (233 --> 257 U/L). Antigene Aspergillo su siero negativo.
Viene quindi effettuata una Broncoscopia con BAL: esame microscopico negativo, antigene Aspergillo negativo, mentre l’amplificazione genica per Pneumocystis Jirovecii risulta positiva.
Tuttavia dopo alcuni giorni il quadro respiratorio peggiora ulteriormente, per cui il paziente viene trasferito nel Reparto di Pneumologia dove può essere sottoposto ad un supporto ventilatorio non invasivo (NIV), in associazione al proseguimento della terapia antibiotica specifica per via endovenosa.
Il 21 agosto, migliorati gli scambi respiratori, il paziente viene ritrasferito nel nostro Reparto. Persiste il quadro di ipercalcemia osservata all’ingresso, con PTH 30 pg/mL (vn. 15-65), 25 (OH) vitamina D di 30 ng/mL (vn 20-120), dosaggio dell’ACE nella norma. Nel nostro Centro non si effettuano purtroppo i dosaggi del metabolita attivo 1,25 di(OH) vitamina D (che probabilmente sarebbe risultato elevato).
Ipercalcemia da lesioni osteolitiche? Secondaria a linfoma?
Effettuiamo quindi una PET TAC, per escludere la presenza di lesioni ossee o linfomatose, che evidenzia: “ Aumentata concentrazione del tracciante metabolico in corrispondenza delle multiple aree di addensamento polmonare a vetro smerigliato che interessano entrambi i polmoni… non evidenza di linfonodi aumentati di volume o ipercatabolici, milza non ingrandita, non altre sedi di captazione negli altri distretti esaminati “
All’ingresso in Reparto era stata anche tentata la somministrazione di Bisfosfonati per via endovenosa, senza tuttavia risoluzione dell’ipercalcemia.
La normalizzazione dei livelli di calcio la osserviamo solo successivamente con la risoluzione del quadro infettivo polmonare, in concomitanza del termine dei 21 giorni di terapia antibiotica specifica (figura 2).
Al momento della dimissione la calcemia è scesa per stabilizzarsi su valori intorno a 8,5 mg/dL.
In questo paziente l’ipercalcemia è stata molto probabilmente correlata all’infezione da Pneumocystis Jirovecii (PJ), così come è stato descritto in letteratura.
L’insorgenza di ipercalcemia correlata all’infezione da PJ nel paziente nefrotrapiantato viene riportata in modo crescente in letteratura negli ultimi 10-15 anni (Chen 2002 [1]; Mousson 2009 [2]; Hafer 2011 [3]; Ramalho 2014 [4]): nella maggior parte dei casi descritti i pazienti presentano sintomi respiratori preminenti, l’entità dell’ipercalcemia è di grado moderato-severo, i valori di PTH sono bassi o nella norma e si documentano elevati livelli di 1,25 di(OH) Vitamina D.
L’infezione fungina innesca, come avviene nelle malattie granulomatose, la produzione extrarenale dell’enzima 1-alfa idrossilasi da parte dei macrofagi attivati e da parte dell’interferon gamma coinvolto nella formazione del granuloma, con conseguente maggiore conversione della vitamina D in forma attiva che purtroppo nel nostro caso non abbiamo potuto documentare per mancata misurazione da parte del nostro laboratorio. Ciò conseguentemente porta ad ipercalcemia transitoria e riduzione o soppressione del PTH.
Pertanto il riscontro di ipercalcemia in pazienti nefrotrapiantati con sintomi polmonari dovrebbe far sorgere il sospetto di polmonite da Pneumocystis Jirovecii.
Un’altra peculiarità di questo caso clinico è il momento d’insorgenza dell’infezione da PJ, che più frequentemente rappresenta una complicanza precoce (entro i primi 6 mesi) del trapianto, mentre qui insorge a ben 15 anni di distanza!
Tale evenienza è descritta in letteratura, seppur avvenga raramente (Rezavand-2014 [5]; Chong-2012 [6]).
[1] Chen WC, Chang SC, Wu TH et al. Hypercalcemia in a renal transplant recipient suffering with Pneumocystis carinii pneumonia. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2002 Feb;39(2):E8
[2] Hajji K, Dalle F, Harzallah A et al. Vitamin D metabolite-mediated hypercalcemia with suppressed parathormone concentration in Pneumocystis jiroveci pneumonia after kidney transplantation. Transplantation proceedings 2009 Oct;41(8):3320-2
[3] Chatzikyrkou C, Clajus C, Haubitz M et al. Hypercalcemia and pneumocystis Pneumonia after kidney transplantation: report of an exceptional case and literature review. Transplant infectious disease : an official journal of the Transplantation Society 2011 Oct;13(5):496-500
[4] Ramalho J, Bacelar Marques ID, Aguirre AR et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia with an atypical granulomatous response after kidney transplantation. Transplant infectious disease : an official journal of the Transplantation Society 2014 Apr;16(2):315-9
[5] Rezavand B, Hosseini MJ, Izadi M et al. Lethal Pneumocystis jiroveci pneumonia 24 Years After Kidney Transplantation. Nephro-urology monthly 2014 Mar;6(2):e13605
[6] Muhammad Iqbal AH, Lim SK, Ng KP et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia 13 years post renal transplant following a recurrent cytomegalovirus infection. Transplant infectious disease : an official journal of the Transplantation Society 2012 Aug;14(4):E23-6
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