La "Nail-Patella Syndrome" (NPS), altrimenti definita come osteo-onchilodisplasia ereditaria, è una malattia autosomica dominante (prevalenza 1/50000) determinata dalla mutazione eterozigote del gene LMX1B (cromosoma 9q34), codificante per un fattore di trascrizione fondamentale per lo sviluppo scheletrico, dei reni e degli occhi. Un suo difetto determina deformità ossee, assenza/ipoplasia rotulea, alterazioni ungueali e delle creste iliache, oltre ad alterazioni oculari [1].
Il gene LMX1B è espresso anche nei tessuti renali, sia fetali, sia adulti e la sua carenza nell'animale sperimentale mostra una riduzione marcata dell'espressione sulla membrana basale delle catene alfa-3 e alfa-4 del collagene di tipo IV e delle proteine podocina e CD2AP (CD2-associated protein) dello "slit diaphragm" [2]. L'interessamento renale nell'uomo avviene nel 30-50% dei casi, si manifesta con microematuria, proteinuria e sindrome nefrosica e può evolvere verso l'insufficienza renale cronica e portare alla fase terminale in una percentuale di casi variabile tra il 5 e il 15% [3] (full text) Il pattern istologico è poco specifico e variabile alla microscopia ottica (MO), ma è evidente e patognomonico alla microscopia elettronica (ME) [4]. La NPS coinvolge abitualmente più organi, ma sono descritti casi ad interessamento esclusivamente renale.
Descriviamo il caso di una donna cinquantaseienne con familiarità per malatia uremica terminale (sorella deceduta in dialisi con nefrite da causa non specificata). La paziente, già vista precedentemente per microematuria e proteinuria lieve (670 mg/die) con funzione renale normale, non era stata biopsiata per la esiguità dei reperti patologici. Recentemente, invece, per riduzione del VFG (50 ml/min/ 1.73m2) ed aumento della proteinuria (1.2 g/die), è stata sottoposta a biopsia renale percutanea.
Alla immunofluorescenza non erano presenti depositi immuni. Alla MO 4 glomeruli su 20 risultavano in sclerosi globale, senza alterazioni del mesangio, nè dei capillari, nè delle membrane basali. Presenti aree di fibrosi interstiziale con modesti infiltrati flogistici linfocitari.
Alla ME i 2 glomeruli esaminati erano ampi, con lumi pervi e spesso dilatati; frequenti rarefazioni delle membrane basali, segmentalmente assottigliate o ispessite, con presenza segmentale di fibrille collagene a sede sub-endoteliale/intramembranosa; mesangio nei limiti della norma, ma con lacune elettronlucenti contenenti fibrille di collagene spesso di aspetto displastico nella matrice; alcuni sfumati depositi paramesangiali; fusione segmentale dei pedicelli.
Nella nostra paziente il quadro morfologico alla ME è risultato altamente suggestivo per una NPS. Gli esami radiologici hanno escluso la presenza di alterazioni ossee e non abbiamo trovato alterazioni oculari. Si tratta pertanto di una NPS isolata al rene.
L'analisi molecolare ha escluso la presenza delle mutazioni p.R246P/Q e p.R249Q, che ad oggi sono state identificate specificatamente nelle forme varianti di sindrome unghia/rotula senza manifestazioni scheletriche. L'indagine in ogni caso non esclude la presenza di mutazioni a carico di regioni non analizzate o di delezioni parziali della regione contenente il gene. È però segnalato che il 12% degli individui affetti abbia una mutazione de novo del gene LMX1B [5]. Abbiamo pertanto esteso l'indagine genetica, che è attualmente in corso, al fine di identificare eventuali varianti.
[1] Lemley KV Kidney disease in nail-patella syndrome. Pediatric nephrology (Berlin, Germany) 2009 Dec;24(12):2345-54
[2] Chen H, Lun Y, Ovchinnikov D et al. Limb and kidney defects in Lmx1b mutant mice suggest an involvement of LMX1B in human nail patella syndrome. Nature genetics 1998 May;19(1):51-5
[3] Sweeney E, Fryer A, Mountford R et al. Nail patella syndrome: a review of the phenotype aided by developmental biology. Journal of medical genetics 2003 Mar;40(3):153-62 (full text)
[4] Del Pozo E, Lapp H Ultrastructure of the kidney in the nephropathy of the nail--patella syndrome. American journal of clinical pathology 1970 Dec;54(6):845-51
[5] Edwards N, Rice SJ, Raman S et al. A novel LMX1B mutation in a family with end-stage renal disease of 'unknown cause'. Clinical kidney journal 2015 Feb;8(1):113-9
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