FAD Discussioni nefrologiche – La FAD della SIN 2015

• La patogenesi del rene policistico: dalle mutazioni delle ciglia alla formazione delle cisti
• Un nuovo ruolo per le immagini nella diagnosi di rene policistico
• Rene con midollare a spugna: dalla genetica alla clinica
• Ruolo dei microRNA nella nefropatia diabetica
• Meccanismi del danno vascolare nella nefropatia diabetica
• Nefropatia diabetica e rischio cardio-renale
• I nuovi marcatori per predire gli eventi avversi del trapianto renale
• Eculizumab e le nuove opportunità nel trapianto
• Il trapianto renale HLA incompatibile
• Il donatore vivente “marginale”: cosa dicono le linee guida internazionali?
• Le nuove prospettive della paired donation
• Le nefropatie genetiche nella pianificazione di una gravidanza: come e cosa consigliare ad una donna con familiarità per rene policistico e altre nefropatie ereditarie
• La gravidanza nella Nefropatia lupica
• La gestione della gravidanza in pre-dialisi e in dialisi: dai dati di registro alla clinica
• La gravidanza nelle donne con trapianto renale

RENE CON MIDOLLARE A SPUGNA:  DALLA GENETICA ALLA CLINICA

Dott. Antonia FABRIS

Malformazione renale interessante sotto tanti aspetti. La patogenesi, non ancora ben definita, considera ancora ipotesi generiche e non del tutto consolidate: sviluppo anomalo dei tubuli renali con secondaria dilatazione cistica, dilatazione dei dotti collettori secondaria ad ostruzione da cristalli di calcio; manifestazione renale di una connettivopatia sistemica; di iperparatiroidismo primitivo, sebbene la sua non infrequente associazione con disturbi malformativi ne suggeriscano una origine disembriogenetica.  Il MSK è una condizione caratterizzata dall’elevato rischio di sviluppare nefrocalcinosi e calcoli renali, dalla presenza di difetti di acidificazione e di concentrazione, nonché di cisti dei dotti papillari. Considerato che circa il 10% della popolazione presenta nefrolitiasi, mediamente il 12-20% dei pazienti con calcolosi calcica recidivante, presentano associata tale patologia. 

La diagnosi di MSK è radiologica, e la Uro-Tac è  il gold-standard nell’ambito degli accertamenti strumentali. Il coinvolgimento può essere bilaterale nel 70% dei casi, mentre nel 30% dei casi esso interessa un solo rene ma non tutte le papille sono ugualmente affette. L’aspetto  “a spruzzo” (blush)  caratteristico nei casi più lievi si associa nei casi più tipici quando le dilatazioni sono quasi vere e proprie cisti alla comparsa di striature lineari, o a “ bouquet di fiori”. Tali disparità sono verosimilmente giustificate dalla diversità dei protocolli diagnostici, dalla  interpretazione del blush papillare in corso di urografia e dai criteri di selezione della casistica.

Durante l’embriogenesi renale, la produzione di molecole chemiotattiche, ad es. il glial-derived neuritrophic factor (GDNF), da parte del blastema metanefrico stimola lo sviluppo della gemma ureterale dal dotto mesonefrico di Wolff. La superficie apicale della gemma esprime il recettore del GDNF, cioè RET. Il legame tra i due è essenziale non solo per la corretta formazione dell’uretere e dei dotti collettori, ma anche per l’induzione della nefrogenesi, e per la morfogenesi e crescita del rene. La concomitanza di alterazioni dei dotti precaliceali e collettori (cisti e nefrocalcinosi) e di difetti funzionali multipli del tubulo nefronico  ci ha suggerito l’ipotesi che MSK possa essere la conseguenza di una disregolazione che avviene a livello dell’interfaccia dell’abbozzo ureterale con il mesenchima metanefrico.

La patogenesi della malattia non è nota, ma la maggior parte degli Autori è unanime nel considerare tale quadro come una patologia congenita con espressione ritardata. Sono stati descritti alcuni casi familiari di MSK, talvolta associati ad agenesia renale, o ad altre malformazioni renali, o infine a malformazioni delle vie urinarie. Nei casi familiari è stato proposto che la trasmissione sia autosomica dominante.

La diapositiva evidenzia in ordine decrescente le patologie malformative  nefrologiche e non nefrologiche che si associano a MSK. 

Nella nostra casistica di MSK abbiamo osservato in sei pazienti multiple malformazioni che starebbero ad indicare un ruolo fondamentale dell’asse RET-GDNF, suggerendo la patogenesi malformativa disembriogenetica del rene a spugna.

GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) e RET sono due geni determinanti nell’organogenesi renale, essendo responsabili delle reciproche interazioni “cell-cell” tra la gemma ureterale e il blastema mesonefrico. GDNF codifica per un fattore neurotrofico e richiede per il suo pathway un recettore tiroxina-chinasi (RET). Il segnale GDNF-RET nella embriogenesi renale è importante in quanto promuove la formazione del nefrone e la ramificazione dei dotti collettori come si osserva nella diapositiva.

Le interazioni reciproche “cell-cell” tra la gemma ureterale (UB-derived tubules) e il blastema mesonefrico (MM-derived nephron) sono essenziali non solo per la transizione e la polarizzazione delle cellule tubulari epiteliali, ma anche per impedire che le cellule delle papille renali possano differenziarsi in cellule con un fenotipo osteoblasto-simile dando origine alla precipitazioni di cristalli di ossalato e fosfato di calcio. 

La ipotesi patogenetica si è rivelata plausibile; infatti, sono stati trovate alterazioni della sequenza di GDNF. Uno degli alberi genealogici dei casi familiari di MSK che mostra come la mutazione di GDNF segregano con la malattia. 

Presso il laboratorio di Istomorfologia e Biologia molecolare del rene sono stati studiati alberi genealogici dei casi familiari i quali mostrano come le mutazioni di GDNF segregano con la malattia. A e B; ferogrammi della sequenza di GDNF che dimostrano la presenza delle varianti nucleotidiche come allele complesso (A) e come allele semplice (B). Nelle famiglie 1 e 2 segrega con MSK l’allele complesso, nella famiglia 3, l’allele semplice . 

L’acidosi tubulare distale incompleta e le anomalie nel riassorbimento  del citrato e del calcio sono comuni e concorrono con le anomalie cistiche precaliceali a determinare la litogenesi e la marcata ostopenia come coinvolgimento osseo in questa disembriogenesi.

Il legame GDNF-RET è essenziale non solo per la transizione e la polarizzazione delle cellule tubulari epiteliali, ma anche per impedire che le cellule delle papille renali possano differenziarsi in cellule con un fenotipo osteoblasto-simile dando origine alla precipitazioni di cristalli di ossalato e fosfato di calcio. Studi sulle calcificazioni vascolari hanno dimostrato che cellule di origine mesenchimale calcificanti e le cellule vascolari muscolari lisce possono differenziare in cellule con fenotipo osteoblastico. Tale differenziazione comporterebbe  la conseguente sintesi di proteine tipiche dell’osteoide in un processo di biomineralizzazione simile all’osteogenesi. Abbiamo pertanto  ipotizzato che cellule della papilla possano differenziare verso la linea osteogenica, determinando la sintesi di proteine tipiche dell’osso e mineralizzazione in apatite del tessuto renale ed indurre nefrocalcinosi, nel rene con midollare a spugna. 

Estendendo lo screening di GDNF su familiari in 27 famiglie affette  ci ha permesso segnalare che le variazioni erano ereditarie. Il 50% dei casi presentava familiari affetti; MSK era presente in tutte le generazioni, e i maschi e le femmine erano interessati in ugual misura.

Bone Disease in Medullary Sponge Kidney and Effect of Potassium Citrate Treatment.

Clin J Am Soc Nephrol, 2009. 

In tutti i pazienti la funzione renale e la pressione arteriosa erano nella norma, nessun paziente presentava segni di iperparatiroidismo primitivo e nessuna donna era in menopausa. E’ stata osservata la funzionalità prossimale, dei dotti collettori e del tubulo distale. Si notino (lo slopes) nei tre gruppi analizzati della calciuria, della ossaluria e della uricuria e i percentuali rispettivi. La citraturia risultava statisticamenti  ridotta  nei tre gruppi analizzati. I valori sono presentati come media±DS. Confronti statistici effettuati mediante ANOVA. Calcio e citrato espressi come mediana (Q1,Q3). Statisticamente differenti dai controlli iniziali (bp<0.01;  cp< 0.05; dp < .001). 

il MSK generalmente è asintomatico o può decorrere in maniera subclinica sino ai 20-30 anni. Le atre manifestazioni (indicate sopra) sono state riscontrate nella nostra attività clinica.

Infine alcune note di terapia. Senza dilungarmi eccessivamente vi riassumo i dati di due nostri lavori con la terapia a base di citrato di potassio.  in questi pazienti abbiamo dimostrato per la prima volta che essa riduce significativamente la recidiva di calcoli.

Long-Term Treatment with Potassium Citrate and Renal Stones in Medullary Sponge Kidney. Antonia Fabris, Antonio Lupo… and Giovanni Gambaro . Clin J Am Soc Nephrol. 2010 September; 5(9): 1663–1668

Conclusions: Treatment with KC is effective in preventing renal stones in the typical patient with MSK. 

I nostri studi clinici dimostrano che i pazienti affetti da MSK hanno molteplici e contemporanee alterazioni funzionali. Infatti abbiamo osservato una elevata frequenza di ipercalciuria, ipocitraturia, ridotti TTGK+ e FEK+%, ridotta TmPO4/GFR. L’effetto sulla calciuria e sulla TMPO4/GFR suggerisce che l’ipercalciuria del MSK sia in parte di origine ossea e che la terapia possa avere un favorevole sulla densità minerale ossea.

Come si osserva nel grafico inferiore a livello vertebrale vi è T-score estremamente ridotto pur essendo pazienti giovani.

Il rene con midollare a spugna trattasi di una patologia congenita con espressione ritardata dovuta ad una anomalia di sviluppo del rene. Tale entità nosologica  consiste nella dilatazione dei tubuli di 3° e 4° ordine durante il processo di ramificazione mesodermico. Possiamo concludere che le malattie cistiche costituiscono un gruppo eterogeneo d’entità infrequenti che nella maggior parte dei pazienti  determina manifestazioni cliniche rilevanti e evidenzia la nostra non completa conoscenza del architettura tubulare.