Introduzione

La malattia di Berger è la glomerulonefrite primitiva globalmente più frequente e porta all'uremia terminale nel 20-40% dei pazienti circa 20 anni dopo la diagnosi ("D'Amico G - 1987") [1]. Il trapianto renale è l'opzione terapeutica di scelta per i pazienti con insufficienza renale terminale secondaria a glomerulonefrite. Sono disponibili pochi dati riguardo la sopravvivenza del trapianto renale a lungo termine nei pazienti con malattia a depositi di IgA (IgAN). È noto che qualsiasi forma di glomerulonefrite primitiva possa recidivare nel rene trapiantato ("Hariharan S - 1999") [2]; e' stato ipotizzato, inoltre, che, con il prolungamento del follow-up del trapianto renale nei pazienti con malattia a depositi di IgA, la ricorrenza della malattia di base possa essere un fattore di rischio per la perdita del rene trapiantato. ("Ponticelli C - 2010") [3] (full text)

Lo scopo di questo studio monocentrico retrospettivo è quello di:

- paragonare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti e del rene trapiantato nei pazienti affetti da glomerulonefrite a depositi di IgA rispetto ad un gruppo di controllo.

- valutare il tasso di comparsa della ricorrenza della malattia a depositi di IgA, il suo impatto sul rene trapiantato e i possibili fattori in grado di predirne l'insorgenza.

Caratteristiche dei pazienti e metodi

Dal 1981 al 2010 sono stati trapiantati nella nostra Unità Operativa 190 pazienti affetti da malattia a depositi di IgA  documentata istologicamente.13 di questi pazienti hanno perso il rene trapiantato e sono stati sottoposti ad un secondo trapianto. In 36 trapianti il rene trapiantato proveniva da un donatore vivente, mentre in 154 da un donatore cadavere.

Sono stati scelti come controlli pazienti sottoposti a trapianto renale nel medesimo periodo ( +/- 3 mesi), con simile età (+/- 5 anni), stessi sesso e tipo di donatore (cadavere/vivente).

Le caratteristiche dei pazienti e dei controlli, la terapia immunosoppressiva sono riportati nella Figura 1.

Risultati

Pazienti e sopravvivenza del trapianto renale

Il follow-up post-trapianto è stato in media di 113,1 mesi nei pazienti con malattia a depositi di IgA e di 115 mesi nel gruppo di controllo.

La sopravvivenza dei pazienti a 15 anni dal trapianto è stata del 88,3% nel gruppo di pazienti con IgAN e del 82,6% nel gruppo di controllo (p= 0,12) (Figura 2). 14 pazienti affetti da malattia a depositi di IgA sono morti (7,36%), al confronto con 50 pazienti nel gruppo di controllo (13,2%). Nel gruppo di pazienti affetti da IgAN, 58 su 190 reni trapiantati sono stati persi (30,5%) dopo in media 98,4 mesi dal trapianto, nel gruppo di controllo sono stati persi 87 reni trapiantati (22,8%) dopo un follow-up di 115,3 mesi.

 La sopravvivenza renale a 15 anni dal trapianto è risultata essere del 62,6% nei pazienti con glomerulonefrite a depositi di IgA e del 72,4% nel gruppo di controllo ( p=0,038) (Figura 3).

La sopravvivenza dei pazienti e del rene trapiantato dopo 10 anni di follow-up sono stati, rispettivamente, del 93% e 73,8% nei pazienti con IgAN che hanno ricevuto il trapianto da un donatore cadavere, e del 89% e 85,2% nei pazienti che hanno ricevuto il trapianto da un donatore vivente.

Nell'intero gruppo di pazienti (IgAN + controlli) sono stati valutati quali fattori predittivi di perdita di rene tutte le variabili riportate nella Figura 1.

All'analisi univariata sono emersi quali fattori predittivi della perdita del rene trapiantato:

1. la ritardata ripresa funzionale
2. il verificarsi di un episodio di rigetto acuto entro il primo anno dal trapianto
3. una terapia immunosoppressiva composta da meno di tre farmaci
4. IgAN come malattia di base.

All'analisi multivariata sono risultati fattori indipendenti di perdia del rene trapiantato:

1. la ritardata ripresa funzionale
2. il verificarsi di un episodio di rigetto acuto 
3. IgAN come malattia di base

Evoluzione del trapianto renale nei pazienti affetti da malattia a depositi di IgA

Durante un follow-up medio di 113,1 mesi, 113 pazienti con IgAN sono stati sottoposti a biopsia del rene trapiantato e 46 pazienti sono stati sottoposti a due o più biopsie renali.

La recidiva della malattia a depositi di IgA è stata documentata in 42 pazienti, rappresentando il 22,1% dei pazienti con IgAN sottoposti a trapianto renale e il 37,2% dei pazienti sottoposti a biopsia renale. La ricorrenza si è manifestata in 11 dei 36 trapianti (30%) provenienti da donatore vivente e in 31 dei 154 trapianti provenienti da donatore cadavere (20,12%) (p=ns). La biopsia renale è stata eseguita in media 4,9 mesi dopo la presentazione clinica della recidiva (microematuria isolata in 5, proteinuria isolata in 8, microematuria associata a proteinuria in 12, incremento della creatinina sierica in 17: isolata in 4, associata a ematuria e/o proteinuria nei restanti casi).

Le caratteristiche dei pazienti che hanno sviluppato la recidiva di IgAN e dei pazienti che non l'hanno sviluppata sono riportate nella Figura 4.

Nel gruppo dei pazienti che hanno sviluppato la recidiva, 22 di 42 reni trapiantati sono stati persi (52,4%) dopo un follow-up medio di 176,8 mesi: in 12 casi la perdita del rene è stata attribuita alla ricorrenza della malattia di base (54,5%) e in altri 6 casi la ricorrenza è stata considerata una concausa di perdita del rene trapiantato.

Nel gruppo di pazienti che non hanno sviluppato la ricorrenza, è stato perso il 24,3% dei reni trapiantati dopo un follow-up di 62 mesi dal trapianto.

La sopravvivenza del rene trapiantato dopo 15 anni di follow-up è stata del 51,2% nei pazienti che hanno sviluppato la recidiva e del 68,3% nei pazienti che non l'hanno sviluppata (Figura 5). La sopravvivenza del trapianto non è risultata significativamente differente rispetto al gruppo di controllo.

Fattori predittivi di recidiva

All'analisi di Cox la recidiva di IgAN nel rene trapiantato si è ridotta significativamente dal 1981 al 2010, per descrivere meglio questo dato abbiamo realizzato le curve di Kaplan-Meier riferite ai tre differenti decenni (1981-1989: 32 pazienti, 1990-1999: 97 pazienti, 2000-2010: 74 pazienti) (Figura 6) da cui è emersa una differenza significativa tra le tre curve (p=0,018).

All'analisi univariata sono emersi quali fattori predittivi di ricorrenza:

1. l'anno del trapianto
2. l'età più giovane al trapianto
3. la terapia immunosoppressiva senza Micofenolato Mofetile
4. l'utilizzo di meno di tre farmaci immunosoppressori

All'analisi multivariata le uniche variabili indipendenti emerse quali fattori predittivi di recidiva sono state l'età più giovane al trapianto e l'utilizzo di una triplice terapia immunosoppressiva.

Discussione

Nel nostro studio il decorso del trapianto renale di 190 pazienti affetti da IgAN è stato confrontato con quello di 390 controlli opportunamente selezionati; entrambi i gruppi sono stati osservati per un periodo di 10 anni dopo il trapianto renale, uno dei più lunghi follow-up riportati fino ad ora in letteratura.

Considerando tutti i pazienti esaminati nello studio (IgAN +controlli) i fattori predittivi di perdita del rene trapiantato alla analisi multivariata sono risultati:la malattia a depositi di IgA, lo sviluppo di un rigetto acuto e una ritardata ripresa funzionale del rene trapiantato.

L'impatto negativo della nefropatia a depositi di IgA sul rene trapiantato e' stata confermata dal confronto tra le curve di sopravvivenza renale dei pazienti con IgA rispetto ai controlli. Dai nostri dati è emerso infatti, in accordo con la letteratura ("Choy BY - 2003") [4] (full text), che la sopravvivenza renale dei pazienti con IgAN è risultata peggiore rispetto al gruppo di controllo, riducendosi progressivamente con l'aumentare del follow-up.

La recidiva della malattia a depositi di IgA è stata documentata in 21,2% dei pazienti trapiantati e in 35,5% dei pazienti sottoposti a biopsia renale durante il follow-up. Nel 6,3% dei pazienti con IgAN trapiantati la causa di perdita del rene trapiantato è stata unicamente la recidiva della malattia di base, in un altro 3,4% dei casi la recidiva era una concausa di perdita del rene trapiantato dato in linea con la letteratura, da cui emerge un tasso di perdita del rene trapianto a causa della ricorrenza di IgAN che va dal 1,3% al 16% ("Berger j - 1984" [5] [5]"Berthoux F - 2008") [6].

Per identificare le possibili cause dell'andamento negativo dell'IgAN nel trapianto renale abbiamo confrontato la sopravvivenza del rene trapiantato nei pazienti con recidiva di IgAN rispetto ai pazienti che non l'hanno sviluppata. Dopo 10 anni di follow-up le curve di sopravvivenza hanno documentato una peggiore sopravvivenza renale (al limite della significatività) dei pazienti che hanno sviluppato la recidiva. Un alteriore prova indiretta della importanza della recidiva nella perdita della funzione renale è emersa dal confronto tra le curve di sopravvivenza renale tra i pazienti che non hanno avuto recidiva rispetto ai controlli: le due curve erano sovrapponibili.

Abbiamo infine ricercato i fattori predittivi di recidiva. Dall'analisi univariata effettuata è emerso un possibile ruolo della terapia immunosoppressiva nella riduzione dello sviluppo della recidiva: pazienti trattati con Micofenolato Mofetile e una qualsiasi triplice terapia immunosoppressiva hanno dimostrato un minor rischio di sviluppare la ricorrenza di IgAN. Questi dati sono in contrasto con quanto affermato in altri studi.("Han SS - 2010") [7] ("Chailimpamontree W - 2009") [8] (full text) All'analisi multivariata un'età maggiore al trapianto e una triplice terapia immunosoppressiva si sono dimostrati fattori predittivi per lo sviluppo della recidiva.

In contrasto con quanto dimostrato in un altro lavoro ("Chailimpamontree W - 2009") [8] (full text), dal nostro studio è emersa un'associazione tra anno di trapianto e sviluppo della recidiva di IgAN: il tasso di ricorrenza si è significativamente ridotto dal 1981 al 2010, in particolare nei trapianti effettuati nell'ultimo decennio (2000-2010). Una possibile spiegazione di tale fatto potrebbe essere stata l'introduzione di nuovi schemi terapeutici immunosoppressivi avvenuta negli ultimi anni.

Nonostante i limiti del nostro studio (natura retrospettiva, ridotto numero di pazienti, ampia variabilità della terapia immunosoppressiva e mancanza di biopsie di controllo), dai nostri dati è emersa una peggiore sopravvivenza renale nei pazienti affetti da IgAN, soprattutto con l'aumentare del follow-up post-trapianto, e che la ricorrenza della malattia di base sembra essere uno dei fattori responsabili. Quest'ultimo dato è suggerito anche dal fatto che la sopravvivenza dei pazienti che non hanno sviluppato la recidiva si è dimostrata simile a quella del gruppo di controllo. Infine, la progressiva riduzione dello sviluppo della recidiva di IgAN nel rene trapiantato dimostrata nel nostro studio e la riduzione della perdita del rene trapiantato a causa della ricorrenza negli utlimi anni suggerita da altri autori ("Clayton P - 2011") [9], sembrano suggerire un possibile miglioramento della sopravvivenza del trapianto renale nei pazienti affetti da malattia a depositi di IgA nel prossimo futuro.