Introduzione

Le peritoniti fungine (PF) rappresentano una complicanza rara e severa nei bambini sottoposti a dialisi peritoneale (DP). La presentazione clinica in genere è simile alle peritoniti batteriche ed il micete più frequentemente responsabile è la Candida.

Le peritoniti da miceti sono generalmente associate ad alta morbilità e mortalità ed il loro trattamento è contraddistinto da un’alta percentuale di insuccesso.

Le peritoniti da Zigomiceti nei pazienti in DP sono estremamente rare: in letteratura sono riportati pochi casi, nei quali si è resa sempre necessaria la rimozione del catetere peritoneale (Nannini EC 2003 [1], Matuszkiewcz-Rowinska 2009 [2] (full text)). Descriviamo il caso di una peritonite da Zigomicete insorta in un bambino in DP.

Caso clinico

R.C. di 3 anni, affetto da Insufficienza Renale Cronica (IRC) per Sindrome Emolitico-Uremica (SEU) atipica da mutazione genetica del fattore H del complemento (mutazione pArg 1215G).

La SEU era insorta all’età di 1 anno con: grave anemia emolitica, modesta Insufficienza Renale Acuta a diuresi conservata. Nella norma: pressione arteriosa (PA), condizioni neurologiche e cardiologiche. Dei test diagnostici per SEU correlata ad infezione enterica da Escherichia Coli Shiga-Toxin produttori (STEC) era positiva solo la rivelazione citofluorimetrica delle STEC legate ai polimorfo-nucleati- neutrofili circolanti (Tazzari PL [3] (full text), Brigotti M, Brigotti M [4] (full text).)

Dopo 10 giorni di stazionarietà clinica per il progressivo peggioramento della funzione renale con oligo-anuria ed ipertensione il piccolo veniva sottoposto ad emodiafiltrazione. Dopo circa un mese di trattamento perdurando l’insufficienza renale, nel sospetto di una SEU atipica con alterazione genetica, si iniziava plasmaferesi e contemporaneamente venivano avviate le indagini molecolari ed il test rapido per la ricerca della mutazione del gene FH1 del fattore H del complemento. Il test, eseguito presso il Laboratorio di Genetica Medica dell’Ospedale Maggiore di Milano, risultava positivo. Si sospendeva così la plasmaferesi e si iniziava un ciclo di plasma-exchange con plasma fresco congelato, alla dose di 70 ml/Kg al giorno per cinque giorni consecutivi a settimana e per due settimane consecutive, seguito da un secondo ciclo, dopo 10 giorni di intervallo, con le stesse modalità del primo ciclo. Persistendo l’insufficienza renale, il bambino proseguiva il trattamento emodialitico cronico. Per la particolare difficoltà di reperimento di un idoneo accesso vascolare per l’emodialisi, si utilizzava un doppio catetere vascolare di Tesio posizionato nella vena giugulare destra. Nei mesi successivi però il piccolo C. manifestava sempre più una “scarsa compliance” all’emodialisi e pertanto, dopo un’attenta valutazione dello stato psicologico del bambino ed in accordo con i genitori, si decideva di passare alla DP automatizzata notturna (APD).

Si adoperava il Cycler Serena® Gambro con sacche per DP “Gambrosol Trio Unica APD” a concentrazione di glucosio 1.5 e 2.5 g %. Venivano effettuati 8 cicli di APD a notte, ciascuno dei quali con volume di carico di 550 ml e tempo di stasi di 90 minuti.  Il Combur test era eseguito ogni sera sul dialisato effluente al primo drenaggio. Il bambino tollerava bene la dialisi così programmata, l’ultrafiltrazione media ottenuta era soddisfacente con buon controllo del peso corporeo e sostanziale equilibrio clinico e metabolico. Dopo 10 mesi di trattamento si manifestava un episodio isolato di febbre pomeridiana, senza altri sintomi nè dolore addominale. Il Combur test risultava positivo così come la conta dei leucociti nel dialisato. Si eseguiva quindi un esame colturale e, in attesa dell’esito, si praticava una terapia empirica con: Cefalosporina, Aminoglicoside ed Eparina per via intraperitoneale e Fluconazolo per os in profilassi antifungina. Dopo 4 giorni il Laboratorio di Microbiologia comunicava che nella coltura si osservava una crescita particolarmente esuberante di miceti e così, in attesa della loro tipizzazione,  sospesi gli antibiotici, si praticava una terapia antimicotica iniettiva con Amfotericina B liposomiale e con Fluconazolo intraperitoneale. Responsabili dell’infezione risultarono i Mucor miceti, appartenenti alla famiglia degli Zigomiceti. Si proseguiva così il trattamento con Amfotericina B liposomiale aumentando la dose a 5 mg/Kg/die per due settimane, seguito dal Posaconazolo SP, impiegato come farmaco off label per l’età pediatrica, alla dose di 200 mg/die, pari a 17.5 mg/kg/die, per 4 – 6 mesi (Sedlacek M [5]).

Considerando la difficoltà di reperire un nuovo accesso vascolare, e perdurando da parte del bambino una buona sintonia con il trattamento dialitico in corso ed una continua opposizione all’emodialisi, abbiamo deciso di non rimuovere al momento il catetere peritoneale e proseguire la DP con stretto monitoraggio clinico-laboratoristico.

L’Amfotericina B liposomiale era ben tollerata. La DP condotta con l’abituale schema non dava problemi: l’effluente era sempre limpido, la conta dei leucociti quotidiana, e gli esami colturali del dialisato settimanali, erano sempre negativi.  

Iniziata la terapia con il Posaconazolo SP si registrava solo la saltuaria comparsa di cefalea di scarsa entità e di probabile natura iatrogena. Persistendo la negatività della conta dei leucociti e della coltura del dialisato si proseguiva il trattamento senza rimuovere il catetere peritoneale. Dopo tre mesi, in corso di trattamento con Posaconazolo SP, si manifestava una peritonite batterica da Gram negativi, risoltasi con terapia antibiotica senza interrompere l’antimicotico. Successivamente peggiorava la cefalea e la rivalutazione neurologica clinico-strumentale si confermava negativa. Pertanto, persistendo la negatività degli esami colturali del dialisato, si  sospendeva il Posaconazolo SP dopo oltre 4 mesi di trattamento. La DP veniva proseguita con le stesse modalità senza problemi, con colture del dialisato sempre negative.  

Discussione

Le infezioni micotiche opportunistiche sono una grave minaccia per i pazienti immunocompromessi come i nefropatici ed i portatori di trapianto renale, possono essere causate sia da lieviti come la Candida, sia da muffe come l’Aspergillus o gli Zigomiceti. Le micosi da Zigomiceti, le Zigomicosi, sono considerate infezioni emergenti, angioinvasive, a decorso grave, determinate da funghi di varie specie tra le quali i Mucor. Questi sono miceti filamentosi che crescono nell’ambiente, sono onnipresenti, appartengono alla famiglia delle Mucoracee e causano Mucormicosi gravi (Petrikkos G [6]). La PF è una rara complicanza in pazienti in DP cronica, sia adulti che bambini. Il 70-80% dei casi di PF in adulti sono causate dal genere Candida, il restante 20-30% dei casi da “miceti non-Candida”, che includono il genere Aspergillus ed il phylum degli Zigomiceti. Nei bambini in DP non ci risultano segnalati casi di PF da Zigomiceti. I principali fattori di rischio per le PF sono: una precedente terapia antibiotica, in particolare per una peritonite batterica, frequenti peritoniti batteriche, l’uso di steroidi, l’iperglicemia, l’uso di chelanti il ferro, e l’ospedalizzazione (Matuszkiewcz-Rowinska J [7],Nayak S  [8] (full text)). Per le Zigomicosi, che raramente colpiscono soggetti immunocompetenti, ulteriori fattori di rischio sono: la neutropenia, la prolungata terapia immunosoppressiva, la malnutrizione grave ed il cedimento dell’integrità della barriera cutanea, come avviene ad esempio per traumi, ferite chirurgiche, punture d’ago e ustioni (Ribes JA [9] (full text)).Nel nostro caso si è trattato di una peritonite da Zigomiceti appartenenti alla specie Mucor insorta in un bambino di 3 anni con IRC da SEU atipica, in DP da oltre 10 mesi. Nei due mesi precedenti la PF il bambino aveva presentato per diverse settimane dolori addominali, rettorragia e diarrea con coprocoltura negativa per batteri, parassiti, rotavirus e miceti. Le indagini clinico-srtumentali (ecografia addominale, Rx diretta addome, scintigrafia intestinale per diverticolo del Meckel, valutazione gastroenterologica), erano risultate tutte negative.

La peritonite da Zigomiceti si era manifestata con: febbre durata una sola giornata, dialisato effluente torbido con presenza di leucociti (combur test positivo) e coltura positiva per Mucor miceti appartenenti al phylum degli Zigomiceti. Sono riportati pochi casi di peritonite da Zigomiceti, tutti negli adulti, caratterizzati da un'alta percentuale di mortalità. Il trattamento antimicotico di scelta prevedeva l’Amfotericina B liposomiale, la contemporanea rimozione del catetere peritoneale ed era alta la percentuale di fallimento della metodica dialitica (Nannini EC 2003 [1],Nayak S [8] (full text)). Nel caso che abbiamo descritto, probabilmente il primo in un bimbo di tre anni in DP cronica, era già in corso una terapia antimicotica di profilassi con Fluconazolo iniziata in concomitanza con la terapia antibiotica empirica, effettuata sulla base dei dati clinici (febbre, effluente torbido e Combur test positivo) in attesa dell’esito degli esami colturali. Conosciuta l’origine fungina della peritonite, in attesa della tipizzazione micologica, è stata sospesa la terapia antibiotica ed iniziata una terapia antimicotica, sia iniettiva endovenosa con Amfotericina B liposomiale alla dose di 1 mg/Kg di peso corporeo, sia intraperitoneale con Fluconazolo alla dose di 1.7 mg/kg/litro. Diagnosticata poi l’infezione da Mucor micete, e confortati dai dati della letteratura (Sedlacek M [5], Serna JH [10], Spreghini E [11] (full text), Aperis G [12]), abbiamo aumentato la dose dell’Amfotericina B liposomiale a 5 mg/Kg/die per due settimane. Successivamente, sospesa l’Amfotericina, abbiamo utilizzato il Posaconazolo SP, impiegato come farmaco off label per l’età pediatrica, alla dose di 200 mg/die, pari a 17.5 mg/kg/die. L’Amfotericina B liposomale è il trattamento di scelta delle infezioni da Zigomiceti ma non sempre è ben tollerato, specialmente se usato per lunghi periodi, e si possono sviluppare resistenze al farmaco (Sedlacek M [5]). I più recenti antimicotici come le Echinocandine (Caspofungin, Micafungin e Anidulafungina) sono attivi solo contro l’Aspergillus e la Candida,  ma non contro gli Zigomiceti. Il Posaconazolo SP è il triazolo più recentemente approvato, con attività ad ampio spettro non solo verso Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, ma anche verso gli Zigomiceti ed altri patogeni fungini. Inoltre il Posaconazolo SP risulta attivo nei confronti di quei miceti resistenti agli altri farmaci, come ad esempio verso la Candida resistente al Fluconazolo e all'Itraconazolo, e verso l’Aspergillus fumigatus resistentie al Fluconazolo, all’Itraconazolo, all’Amfotericina B ed al Voriconazolo. Inoltre il Posaconazolo utilizzato come trattamento di “salvataggio” ha dato ottimi risultati (Aperis G [12]).

Conclusioni

La nostra esperienza relativa all’uso del Posaconazolo SP è risultata positiva non solo nel debellare l’infezione acuta da Zigomicete, di solito caratterizzata da un'alta percentuale di esito infausto, ma anche perché siamo riusciti a conservare il catetere di Tenckoff in una circostanza clinica che in quel momento non ci consentiva alternative alla DP. Abbiamo  utilizzato il farmaco per oltre 4 mesi con buona tollerabilità, almeno iniziale, da parte del bambino. La persistenza e soprattutto il peggioramento della cefalea, unico effetto collaterale registrato, la mancanza di esperienza dell’impiego del Posaconazolo SP in età pediatrica sia per breve tempo che per un tempo più lungo, e la accertata risoluzione dell’infezione micotica (sempre negativi gli esami colturali settimanali) ci hanno infine spinto a sospenderne l’uso. Successivamente il bambino non ha più presentato infezioni da Zigomiceti.