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Genetica e omiche / Modelli sperimentali / Trasduzione del segnale

IL GENOTIPO DEL DONATORE INFLUENZA L’ESITO DEL TRAPIANTO: NEFROTOSSICITÀ DA CNI NONOSTANTE BASSE TACROLEMIE IN RICEVENTE CYP3A51*/3*, ABCB11236*T/*T DA DONATORE CYP3A5 3*/3*, ABCB11236*T/*T

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Abstract

Introduzione. L’efficacia/tossicità del tacrolimus (TAC) dipendono dal mantenimento di un range terapeutico, regolato dal metabolismo in sede epatica, gastro-intestinale e renale, di cui sono noti alcuni condizionamenti genetici. I polimorfismi del gene CYP3A5-6986A>G (CYP3A5*1/*3) e del gene Multi-Drug-Resistance1(MDR1/ABCB1) ABCB1-1236T>T e 3435C>T modulano l’espressione di un enzima chiave del metabolismo e di un trasportatore cellulare del TAC, rispettivamente. L’aumentato metabolismo epatico del TAC secondario alla presenza dell’allele “rapido metabolizzatore”CYP3A5*1/*3 nel ricevente aumenta il fabbisogno di farmaco per raggiungere range terapeutici, mentre CYP3A5*3/*3 è un “lento metabolizzatore”. L’eliminazione dei metaboliti del TAC è condizionata dalla glicoproteina P, pompa cellulare codificata dal gene MDR1, la cui espressione è ridotta nei soggetti ABCB1 1236*T/*T. Non è chiaro quale sia l’impatto dell’interazione tra polimorfismi donatore/ricevente.

Materiali e Metodi. Riportiamo un caso di severa nefrotossicità da CNI istologicamente diagnosticata in contrasto rispetto a tacrolemie sempre molto basse. Il paziente ha necessitato un continuo incremento posologico di TAC, tuttavia inefficace nel raggiungere il target terapeutico. Si è analizzato l’assetto genetico del ricevente (DNA dalle cellule ematiche periferiche) e del donatore (DNA dal tessuto renale della biopsia del graft)

Risultati e Conclusioni. Il genotipo del ricevente era CYP3A5*1/*3, ABCB1 3435*C/*T, ABCB1 1236*T/*T, mentre quello del donatore era CYP3A5*3/*3, ABCB1 3435*C/*T, ABCB1 1236*T/*T. Abbiamo ipotizzato che l’allele “rapido metabolizzatore” CYP3A5*1/*3 del ricevente condizionasse tacrolemie persistentemente basse nonostante alte dosi di TAC responsabili di un importante sovraccarico di metaboliti, in questo paziente particolarmente nefrotossici nel rene trapiantato per il diverso contesto enzimatico, dovuto al genotipo “metabolizzatore lento” CYP3A5*3/*3 del donatore e al genotipo ABCB1 1236TT comune, condizionante un difettoso smaltimento dei metaboliti per la ridotta espressione della pompa (Figura 1).

L’interazione tra polimorfismi genetici donatore/ricevente coinvolti nel metabolismo del TAC è una nuova chiave interpretativa della suscettibilità individuale alla nefrotossicità da CNI e costituisce la punta dell’iceberg di un settore ancora largamente sconosciuto quale il ruolo del genotipo del donatore nel condizionare gli outcomes del trapianto

C. Izzo(1), M. Quaglia(1), C. Canavese(1), A. Airoldi(1), A. Genazzani(2), S. Terrazzino(2), R. Boldorini(3), P. Stratta(1)
((1)Scdu Nefrologia E Trapianto, Dipartimento Medicina Traslazionale, Univ.piemonte Orientale, Osp.maggiore Della Carità Novara , (2)Dipartimento Di Scienze Del Farmaco E Centro Di Ricerca Interdipartimentale Di Farmacogenetica E Farmacogenomica Novara , (3)Scdu Anatomia Patologica, Dipartimento Di Scienze Della Salute, Univ.piemonte Orientale , Osp.maggiore Della Carità Novara )
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