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Genetica e omiche / Modelli sperimentali / Trasduzione del segnale

LE CELLULE MESENCHIMALI STROMALI E GLI ACE INIBITORI MODULANO GLI SCATTER FACTORS IN UN MODELLO SPERIMENTALE DI OSTRUZIONE URETERALE UNILATERALE NEL RATTO

poster

Introduzione e scopo

La fibrosi renale è l’esito di molte malattie renali e gli inibitori dell’angiotensina II (ACEi) sono attualmente l’unica terapia che rallenta tale processo (Chevalier RL - 2009 [1], Klahr S - 2002 [2] (full text), Ishidoya S - 1996 [3], Ishidoya S - 1995 [4]). Recentemente in un modello di fibrosi renale è stato dimostrato che cellule mesenchimali stromali (MSC) inducono un effetto riparativo (Choi S - 2009 [5], Semedo P - 2009) [6] (full text). Hepatocyte Growth Factor (HGF)/Met e Macrophage Stimulating Protein (MSP)/ Ron sono Scatter Factors noti per gli effetti rigenerativi e antinfiammatori (Skeel A - 1994 [7], Rampino T - 2011) [8] (full text). Scopo dello studio è stato valutare se in un modello di ostruzione ureterale (UUO) lisinopril (ACEi) e MSC modulano il segnale degli Scatter Factors.

Materiali e metodi

Sono stati studiati 5 gruppi di ratti Sprague-Dawley. A: 5 ratti sham operati. B: 8 ratti con UUO ricevevano salina g 0, C: 8 ratti con UUO ricevevano MSC 3 milioni g 0 nella vena della coda. D: 8 ratti con UUO ricevevano ACEi per os g 1 – 7. E: 8 ratti con UUO ricevevano MSC e ACEi. I ratti erano sacrificati al g 7 (Figura 1). mRNA di HGF e MSP e le proteine HGF, Met, MSP, Ron erano analizzati nel tessuto renale al g 7. L’espressione tubulare di Ron e Met era valutata mediante immunoistochimica. (Figura 5).

Risultati

mRNA di HGF e MSP non differivano in modo significativo in tutti i gruppi di ratti (Figura 5). Il Western Blot mostra che le proteine HGF e MET erano simili nei ratti sham operati (A) e nei controlli trattati con soluzione salina (B), aumentavano significativamente nei ratti trattati in monoterapia sia con MSC (C) che con ACEi (D) (p<0.001 vs A e B), e ulteriormente nei ratti trattati con terapia di combinazione (E) (p<0.0001 vs A e B). Ugualmente le proteine MSP e Ron erano simili in A e B, ma aumentavano significativamente solo nei ratti trattati con MSC (C) (p<0.005 vs A,B,D,E. (Figura 5). Confrontata con i ratti sham operati (A) e i controlli trattati con soluzione salina (B), la monoterapia con ACEi (D) e MSC (C) aumentava significativamente l’espressione tubulare di Met (p<0.005 vs A e B), ma la terapia di combinazione (E) induceva un ulteriore aumento(p<0.001 vs A e B) (Figura 5). L’espressione tubulare di Ron era significativamente inferiore in B rispetto ad A (p<0.005), ma la terapia di combinazione induceva un aumento dell’espressione tubulare di Ron al giorno 7 (p<0.001 vs A,B,C,D) (Figura 4).

Conclusioni

I nostri risultati suggeriscono che in un modello di fibrosi renale sia ACEi che MSC mediano i loro effetti modulando gli Scatter Factors, la combinazione dei due trattamenti potenzia il segnale di HGF/Met e MSP/ Ron.

BibliografiaReferences

[1] Chevalier RL, Forbes MS, Thornhill BA et al. Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis and obstructive nephropathy. Kidney international 2009 Jun;75(11):1145-52

[2] Klahr S, Morrissey J Obstructive nephropathy and renal fibrosis. American journal of physiology. Renal physiology 2002 Nov;283(5):F861-75 (full text)

[3] Ishidoya S, Morrissey J, McCracken R et al. Delayed treatment with enalapril halts tubulointerstitial fibrosis in rats with obstructive nephropathy. Kidney international 1996 Apr;49(4):1110-9

[4] Ishidoya S, Morrissey J, McCracken R et al. Angiotensin II receptor antagonist ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis caused by unilateral ureteral obstruction. Kidney international 1995 May;47(5):1285-94

[5] Choi S, Park M, Kim J et al. The role of mesenchymal stem cells in the functional improvement of chronic renal failure. Stem cells and development 2009 Apr;18(3):521-9

[6] Semedo P, Correa-Costa M, Antonio Cenedeze M et al. Mesenchymal stem cells attenuate renal fibrosis through immune modulation and remodeling properties in a rat remnant kidney model. Stem cells (Dayton, Ohio) 2009 Dec;27(12):3063-73 (full text)

[7] Skeel A, Leonard EJ Action and target cell specificity of human macrophage-stimulating protein (MSP). Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 1994 May 1;152(9):4618-23

[8] Rampino T, Gregorini M, Bedino G et al. Mesenchymal stromal cells improve renal injury in anti-Thy 1 nephritis by modulating inflammatory cytokines and scatter factors. Clinical science (London, England : 1979) 2011 Jan;120(1):25-36 (full text)

release  1
pubblicata il  27 settembre 2012 
da Pattonieri EF, Gregorini M, Valsania T, Rocca C, Corradetti V, Bosio F, Bedino G, Esposito P, Libetta C, Sepe V, Rampino T, Dal Canton A.
(Struttura Complessa di Nefrologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università degli Studi di Pavia)
Parole chiave: ace inibitori, modelli sperimentali, stem cells
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