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Genetica e omiche / Modelli sperimentali / Trasduzione del segnale

IL POLIMORFISMO DI SLC2A9, IL PRINCIPALE DETERMINANTE GENETICO DEI LIVELLI DI ACIDO URICO, PREVEDE LA PROGRESSIONE VERSO L'INSUFFICIENZA RENALE NEI PAZIENTI CON MALATTIA RENALE CRONICA

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INTRODUZIONE

È ancora controverso se l'acido urico sia un fattore di rischio causale nella progressione del danno renale nei pazienti con malattia renale cronica (MRC). SLC2A9, un gene codificante per il trasportatore del glucosio GLUT9 (Figura 1), è il più importante fattore genetico per il controllo dei livelli di acido urico nell'uomo. Poiché i polimorfismi sono distribuiti casualmente durante la gametogenesi (randomizzazione mendeliana), studi basati sulle varianti di SLC2A9 permettono una valutazione della natura del legame(causale/non causale) tra acido urico e progressione della MRC, senza il confondimento dovuto ai fattori ambientali.

METODI

Abbiamo testato l'associazione tra un polimorfismo di SLC2A9 e l’acido urico in una  popolazione sana di 310 individui (MDRD186GFR da 60 ml/min-1/1.73m2 a 120 ml/min-1/1.73m2, assenza di proteinuria) e in una coorte di 755 pazienti con MRC di stadio 2-5 (studio MAURO). Inoltre, nella coorte con MRC, abbiamo studiato l'associazione prospettica tra i livelli di acido urico, il polimorfismo SLC2A9 e la progressione della MRC (definita come una diminuzione >30% del GFR o insufficienza renale). La genotipizzazione è stata condotta tramite saggi di discriminazione allelica su Real-Time PCR (Figura 2).

RISULTATI 1

Il polimorfismo SLC2A9 era in equilibrio di Hardy Weinberg in entrambe le popolazioni studiate (popolazione generale - TT: 148; GT: 140;  GG: 22; studio MAURO - TT: 427; GT: 267; GG: 61) (Figure 3 a-b). I livelli sierici di acido urico co-segregavano (P<0.001) con l'allele T (allele di rischio) [TT: 5.1+/- 1.4 mg/dL; GT: 4.6+/-1.3 mg/dL; GG: 4.2+/-1.4 mg/dL] nella popolazione generale, mentre la variante del gene SLC2A9 non era associata ai livelli di acido urico nella coorte di pazienti con MRC (Figure 4 a-b).

RISULTATI 2

All’analisi di Kaplan-Meier, i pazienti con MRC omozigoti (TT) e eterozigoti (GT) avevano un rischio 2,35 volte più elevato (HR 2,35, 95% CI: 1,25-4,42, P=0.006) di eventi renali rispetto ai pazienti senza l'allele di rischio (GG) (Fig. 5a-6a). L'eccesso di rischio non si modificava dopo aggiustamento per proteinuria, fumo, BP e BMI (HR 2,03, IC 95% 1,08-3,83 P=0.03)(Fig.5b-6b). Al contrario, i livelli di acido urico non predicevano la progressione della MRC nello studio MAURO (p = 0.25).

CONCLUSIONI

Il polimorfismo di SLC2A9 è fortemente associato con i livelli di acido urico nella popolazione generale. In pazienti con MRC di stadio 2-5 il polimorfismo di SLC2A9, un importante regolatore dei livelli di acido urico, è un forte predittore di eventi renali, mentre l'acido urico di per sé non segrega con il polimorfismo di SLC2A9 né predice la progressione verso l’insufficienza renale. Tuttavia, la variante del gene SLC2A9, un importante regolatore genetico dei livelli sierici di acido, è un forte predittore di eventi renali nei pazienti con MRC. Quindi, l’esposizione prolungata ad alti livelli di acido urico, dovuta a fattori genetici, è un fattore di rischio causale per eventi renali e questi dati suggeriscono che l’influenza variabile dei fattori ambientali sull’uricemia è un importante confonditore dell’effetto dell’acido urico sulla progressione del danno renale.

Gruppo di Studio di Epidemiologia Clinica della Sezione Calabrese della SIN

*Maimone I, Cicchetti T, Parisi T, Plutino D, Santoro O, Grandinetti F, Natale G, Chiarella S, Pinciaroli A, Audino A, Mannino M, Caridi G, Marino F, Parlongo G, Pugliese M, Garozzo M, Caruso A, Fatuzzo P, Rapisarda F, D’Anello, Reina A, Bruzzese V, Fabiano F, Caglioti A, Papalia T, Gullo M, Guido A, Fersini S, Pinna M, Campo S, Palma L, Tramontana D, Mancuso F, Curti C.

release  1
pubblicata il  27 settembre 2012 
da TESTA A, LEONARDIS D, PISANO A, SPOTO B, SANGUEDOLCE MC, PARLONGO RM, CATALANO F, MAFRICA A, TRIPEPI G, POSTORINO M, ENIA G, MAIMONE I, CICCHETTI T, PLUTINO D, SANTORO O, GRANDINETTI F, ZOCCALI C, MALLAMACI F e Gruppo di Studio di Epidemiologia Clinica della Sezione Calabrese della SIN*, Regione Calabria, Italy
(CNR- IBIM, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Reggio Calabria)
Parole chiave: acido urico, genetica, progressione malattia renale cronica
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