INTRODUZIONE. Abbiamo osservato che il muscolo scheletrico dei pazienti uremici in fase predialitica esprime un ridotto segnale della via anabolica PI3K/Akt. La ridotta fosforilazione di Akt può causare proteolisi e apoptosi. I meccanismi che inducono questa alterazione restano da chiarire. In questo studio abbiamo ipotizzato che l’uremia alteri l’espressione di proteine a monte della via PI3K/Akt ed abbiamo analizzato la modulazione della caveolina-3 (Cav-3), che interagendo con proteine recettoriali di membrana può influenzare segnali intracellulari, come quelli dipendenti da insulina/IGF-I.

MATERIALI E METODI. Abbiamo usato sia un approccio ex-vivo (studi in biopsie muscolari) che in-vitro (studi in colture di cellule muscolari C2C12) per valutare se l’uremia modifichi l’espressione di Cav-3 e di PI3/Akt nel muscolo scheletrico. Abbiamo valutato (immunoistochimica, Western Blot e rt-PCR) l’espressione di Cav-3, IGF-I, recettore per IGF-I (IGF-IR) e p-Akt in biopsie muscolari (rectus abdominis) di 21 pazienti con IRC (n=21, 13M/8F, 67±11 anni, eGFR 8±2 ml/min) eseguite in corso di inserzione di catetere peritoneale, e di 9 controlli (6M/3F, età 67±4 anni). Successivamente, abbiamo valutato in vitro l’effetto del siero uremico su Cav-3 e p-Akt. .

RISULTATI. Nelle biopsie muscolari dei pazienti, l’espressione proteica di Cav-3, di p-Akt e del recettore di IGF-I erano significativamente ridotte (-35-50%, p<0.05-0.001 vs. controlli) come pure l’espressione genica di IGF-1 (-50%; p<0.05-0,01). L’espressione delle subunità del proteosoma (MURF-1 e Atrogina) era aumentata di ~il 20%. In vitro, il trattamento delle cellule muscolari con siero uremico riduceva significativamente l’espressione proteica di cav-3 (-30%, p=0.001) e l’ epressione di p-AKT, riproducendo quanto osservato nelle biopsie dei pazienti.

CONCLUSIONI. Nei pazienti uremici, in fase predialitica, il muscolo scheletrico presenta una ridotta espressione di Cav-3, proteina con un ruolo chiave nella trasmissione di segnali anabolici muscolari. Inoltre, il milieu uremico è di per sè capace di riprodurre questi risultati in vitro, suggerendo che inibitori circolanti del sistema delle caveolae giochino un ruolo nella down-regolazione di PI3K/Akt e nell’attivazione della proteolisi nei pazienti uremici.