Cari colleghi, consentitemi di ringraziare….

8- La patogenesi   della CIN è dovuta a due principali meccanismi : la vasocostrizione  che produce una ipossia che è particolarmente critica nella porzione profonda della midollare dove già fisiologicamente è presente una ridotta vtensione di O2 ed IL DANNO TOSSICO DIRETTO SULLE CELLS TUBULARI UN ruolo centrale è dato dai ROS

Red is the symbol of a nephron damaged by contrast

La vasocostrizione è stata dimostrata nell’animale. Qui vedete in un recentissimo lavoro la Riduzione del flusso renale corticale e midollare  PROLUNGATA Nel tempo dimostrata  dopo iopamidolo iv in conigli misurata con due tecniche di risonanza che hanno evidenziato come la riduzione del flusso si manteneva fino na dopo 72 ore ed in particolare nella midollare

Il secondo meccanismo alla base del danno da MDC è dovuto al danno cellulare diretto che è stato dimostrato dall’aumento dell’apoptosi cellulare incubando differenti colture cellulari sia con MDC iso , che ipoosmolare, mentre non si diimostrava con il solo iodio a uguali concentraziooni ed era dipendente dal tempo di esposizione

L’attivazione della caspasi 3 sulle cell tubulari distali di pazienti è stata invece dimostrata in questo recente lavorio di Gerolama Condorelli del gruppo di Napoli con il metodo della ciolorazione in ummunoistochimica per la caspasi 3 che come vedete è risultata positiva in questo paziente che aveva avuto una CIN

Nell’uomo la CIN per svilupparsi ha bisogno di alcuni Presupposti clinici sui quali torneremo più tardi vale a dire queste patologie cher sono accomunate da vasocostrizione o da riserva renale ridotta.Che cosa lega la CIN alle caratteristiche popolazioni predisposte

Il problema è che questa dedfinizione contiene di per se dei punti critici nei presupposti. Ho sottolineato il fatto che spesso non si riesce con certezza ad attribuire il nesso di CAUSALITA’ Tra MDC e AKI proprio per le caratteristiche edei pazientiDopo queste premesse entriamo nel merito della relazione con la DEFINIZIONE DELLA CIN Le definizioni sono ancora queste e NON si parla di diuresi o dei criteri di AKIN, anche se in lavori recenti i criteri sono per la creatinina gli stessi del primo stadio AKIN

Poi vio sono altri punti critici che questo editoriale descrive benissimo. Stratta in Questo recente articolo mette in dubbio l’esistenza di un danno renale da MDC (Considera che la CIN sia SOVRASTIMATA) perché la CIN puo’ essere dovuta ad altre cause  e questi sono i motivi di dubbio sulla sua esistenza. Io credo che queste considerazioni possano derivare da una non completa conoscenza del poroblema

Veniamo all’incidenza di CIN che in mancanza di studi di confronto tra arteria e vena può essere vsolo stimata aggregando i risultati degli studi clinici sulla prevenzione o degli studi osservazionali. in realtà è vero che nella review è sovrastimata, perché si riferisce a quella di studi di registro degli anni novanta.Qui vedete  l’incidenza della CIN che ho cercato di riassumere in questa slide non tanto per dare dei numeri precisi , ma per dare le dimensioni del fenomeno.

Le colonne in viola ed in rosso mostrano l’incidenza calcolata da MC cullough sulla scorta degli studi prima del 2003   con somministrazione intraarteriosa iniziava con un GFR di 50 con una incidenza del 5 e del 10 % , aumentava a circa il  20 e 30 % con 40 ed arrivava ad oltre il 50 % sotto i 30 di GFR.    Questa in salvia  pallido è invece l’incidenza osservata in un campione rappresentativo dei numerosissimi  studi recenti che si sono concentrati su pazienti tra 40 e 45   di GFR e  che, come vedete  si aggira intorno al 12 % a 40  e che aumenta al 25- % con un GFR < 30. L’altro dato  particolare è che  l’incidenza  di CIN è molto minore  in endovena dove gli studi sono pochi ,circa una decina in tutto, con un’incidenza del 5,5 a 40 di GFR e del 12 nell’unico studio che ha valutato paz. con GFR < 30

In realtà la CIN è stata studiata soprattutto dai cardiologi e molto meno dai radiologi nelle somministrazione e.v.Qui vedete  l’incidenza della CIN che ho cercato di riassumere in questa slide non tanto per dare dei numeri precisi , ma per dare le dimensioni del fenomeno.

Le colonne in viola ed in rosso mostrano l’incidenza calcolata da MC cullough sulla scorta degli studi prima del 2003   con somministrazione intraarteriosa iniziava con un GFR di 50 con una incidenza del 5 e del 10 % , aumentava a circa il  20 e 30 % con 40 ed arrivava ad oltre il 50 % sotto i 30 di GFR.    Questa in salvia  pallido è invece l’incidenza osservata in un campione rappresentativo dei numerosissimi  studi recenti che si sono concentrati su pazienti tra 40 e 45   di GFR e  che, come vedete  si aggira intorno al 12 % a 40  e che aumenta al 25- % con un GFR < 30. L’altro dato  particolare è che  l’incidenza  di CIN è molto minore  in endovena dove gli studi sono pochi ,circa una decina in tutto, con un’incidenza del 5,5 a 40 di GFR e del 12 nell’unico studio che ha valutato paz. con GFR < 30

Chiaramente dobbiamo porre la nostra attenzione sui pazienti che hanno un GFR < 30 soprattutto nella sommonistrazione arteriosa, ma anche in quella venosa.

Diciamo subito che in realtà le linee guida  più recenti indicano chiaramente che la somministrazione ev è totalmente differente dalla intraarteria rispetto al RISCHIO DI  CIN. Infatti Alla luce delle nuove linee guida il cut off del rischio di CIN  si è ridotto a 45 per la somministrazione e. v, lasciando 60 per le PCI;  ed anche per l’intra- arteriosa le KIDIGO riducono a 45 il cut off

Cerchiamo di capire il perchè

1-      I fattori di rischio indipendente di CIN sono stati valutati solo negli studi su pazienti cardiologici e sono quelli che vedete a sinistra. Questi fattori hanno tra loro un effetto aggiuntivo nel DETERMINARE IL RISCHIO GLOBALE  che può essere valutato utilizzando uno score di rischio come quello dello studio della Meheran  che ha valutato il peso di ogni singolo rischio in una popolazione campione di 5000 soggetti pazienti  L’insufficienza renale  grave con CKD 4  è il più pesante  con uno score di 6. ed il cut off del GFR viene considerato < 60 mL/min

2-      Questo score è stato poi VALIDATO nel suo potere predittivo su un’altra popolazione di oltre 2800 paz.   Va subito detto Questo score VALE PER LA SOMMINISTRAZIONE INTRAATERIOSA DEL MDC IN REALTA’ NON C’E uno score simile per la somministrazione E.V.

Ovviamente IL Rischio di CIN è particolarmente grave nel caso di procedure primarie  per SCA in cui  le emodinamiche e biologiche possono causare una SCR acuta    : In queste situazioni la PCA primara può necessitare alte dosi di MDC e c’è poco tempo per la prevenzione per cui la SCR si può complicare in una vera AKI anche con grave insufficienza renale acuta

Nei paz che si sottopongono a CECT queste situazioni sono molto meno evidenti Qui vedete il risultato delL’unico studio che ha valutato l’effetto dei fattori di rischio vs la CIN nella somministrazione e. v. è il CONNECT che su circa 500 pazienti ha visto che solo l’IR restava alla valutazione corretta con multivariataQuindi forse anche gli stessi fattori di rischio agiscono in manietra differente nella CECT rispetto alla Coro

Il secondo motivo consiste nella dose di MDC somministrata.  In questo studio sono riassunti molti dei trials che hanno individuato il valore soglia di questo rapporto nei confronti dell’incidenza di CIN e come si vede è presente per un valore maggiore di 1.2 che equivale a dire un rapporto vol CM/GFR di 3.5

Questo è invece la tab che riassume i lavori con la TAC ed il rapporto tra iodio somministrato e GFR. Come si vede c’è un rapporto inferuiore ad 1 nella media con un rapporto Vol/GFR di 2,5

Veniamo al  quarto punto del paper di Stratta cioè quello riguardante la prognosi.Io prenderò in considerazione la prognosi renale perché abbiamo detto che la AKI da CN si esaURISCE IN POCHI GIORNI  nella maggior parte dei pazienti : questo è un lavoro molto recente di Mauro Maioli che ha considerato 1490 paz con GFR inferiore a 60 ed erano pazienti reclutati in due RCT ed in uno osservazionale con arruolamento consecutivo, quindi una popolazione complessiva molto ben mathcata rispetto ai fattori di rischio e sono stati  valutati negli anni successivi. La CIN era diagnosticata da un incremento della creatinina  di almeno 0.5. Lo studio molto ben pubblicato  ha valutato la riduzione del GFR di almeno il 25 % a trea mesi. L’incidenza di CIN globale era del 12 % e dei 180 paz il 18 % avevavo un persistente danno renale dopo tre mesi. L’analisi multivariata evidenziava tyre fattori di rischio indipendente

Anche nello studio di KIM sui pazienti ambulatoriali, tutti con prevenzione,  sottoposti a TAC si vede  come la sopravvivenza renale nei paz con CKD 3 era diversa se avevano avuto CIN Nei 7 che avevano avuto CIN si iniziava dialisi ad un anno e mezzo Ad un anno o poco più quasi tutti i paz con CIN, per quanto fossero pochi,  erano in dialisi

Passiamo agli effetti clinici a medio-lungo termine indotti dalla CIN. Numerosi studi hanno evidenziato un peggiore otcome in termini disopravvivenza nei pazienti affetti da CIN . In qualche caso la CIN rappresentava all’analisi multivariata un rischio indipendente di decesso. Mi sembra molto interessante il risultato della sopravvivenza generale e dell’altro outcome principale dato dall’insieme della moertalità, inizio dialisi o eventi cardiaci maggiori in quanto gli oltre 1200 pazienti rappresentavano l’insieme di tre studi randomizzati

E’ interessante soprattutto il fatto che anche la CIN transitoria incide negativamente sull’outcome sopravvivenza e sull’outcome composito dato da mortalitò, dialisi e MACE. Quindi la CIN sembra marchiare per sempre il paziente

Questo è il risultato dell’analisi multivariata che come vedete evidenzia come il danno renale persistente sia  un rischio indipendente sia per la mortalità , che per l’outcome composito e di questo ovviamente non ci stupiamo, tuttavia quello che è più interessante  è che anche i pazienti che ritornavano ai valori di funzione avendo avuto una CIN avevano un outcome clinico negativo. Il marchiaggio dell’AKI

Quanto abbiamo detto vale per le procedure intraarteriose. Questo studio retrospettivo sulla casistica della Mayo Clinic considera tutti i paz che hanno eseguito MDC sia e.v che i.a. . Come vedete si conferma il dato negativo sulla sopravvivenza causato dalla CIN, ma quello che è interessante è che la multivariata corretta per la comorbidità e per la dose mostrava un rischio di decesso di tre volte superiore con la e. v rispetto alla i.a.

Vorrei terminare con una slide sull’articolo che può aver indotto a concludere o a non escludere che parte del danno considerato da MDC sia in realtà dovuto alla malattia ateroembolica renale. Questo studio riporta la casistica della BC del Canada e valuta a 6 mesi l’incidenza di eventi renali tra paz che avevano eseguito procedure i. a. dalla femorale o dalla radiale. Come vedete l’incidenza dei vari end points era sigificativamente superiore di 4 volte con l’approcci femorale. Da qui l’ipotesi che questi outcomes derivino dal maggior rischiol di mal ateroembolica in ragionme dellla nmaggiore distanza percorsa dal catetere vascolare.

Lo stesso autore però nelle conclusioni spiega che non sono stati considerati gli eventi emorragici che sono gli eventi avversi che nelle casistiche cardiologiche sono significativamente maggiori con l’approccio femorale, e poi l’analisi multivariata mostra che la poresenza di malattia cerebro vascolare e di scompenso rappresentavano un fattore di rischio indipendente dell’outcome composito , ma vi era nella popolazione con approccvio femorale una maggiore incidenza di queste due patologie e credpo che questo non possa far trarre delle coclusioni senza dei trials controllati di confronto tra i due approcci vascolari