INTRODUZIONE I

La presenza di depositi isolati di C3 in assenza di immunoglobuline caratterizza le glomerulonefriti a depositi di C3 (C3 glomerulophaty C3G).

Esistono dati sempre più numerosi che dimostrano che in tali patologie si possono riscontrare anomalie del complemento acquisite o genetiche (1-10).

Sulla base del pattern di deposizione del C3 nel glomerulo si possono distinguere:

-         MPGN I: depositi subendoteliali e mesangiali;

-         MPGN II (DDD): dense deposits di C3 nella membrane basale;

-         GNC3: depositi subendoteliali, mesangiali e meno frequentemente subepiteliali di C3.

Classicamente MPGN I e II sono caratterizzate alla MO da proliferazione matrice mesangiale e ipercellularità, ispessimento della parete capillare con doppi contorni.

Alla microscopia elettronica nella MPGN II (DDD),  si osserva un ispessimento osmofilico della GBM. 

C3G può presentare una grande varietà di lesioni glomerulari inclusi: proliferazione matrice mesangiale e ipercellularità, ispessimento della parete capillare con doppi contorni.

Sono state descritte varie anomalie della via alternativa del complemento:

1) Livelli sierici alterati di: C3, fattore H, I, B, C3 nef, anticorpi anti-fattore H, CD46 (MCP);

2) Mutazioni nei geni dei fattori complementari o regolatori;

3) Alti livelli di membrane attack complex (MAC, sC5b9).

INTRODUZIONE II

Al momento vi sono inoltre scarsi dati sul trattamento e prognosi delle C3G.

Generalmente son trattate sulla base dell’esperienza del centro con immunosoppressori (prednisone, micofenolato ciclofosfamide.

Una casistica interessante è riportata in J Med Genet. (2007 Mar;44): 19 pazienti con C3G.

Group  I (n = 13) type I membranoproliferative glomerulonephritis (glomerulonephritis C3 with membranoproliferative glomerulonephritis MPGN) Mutations were detected in 2/13 patients (heterozygous mutations in factor H gene one patient) and double heterozygous mutation in CD 46 gene (one patient).

Group II (n = 6) mesangial and epimembranous C3 deposits in the absence of MPGN (glomerulonephritis C3 without MPGN). Mutations in complement regulatory genes were detected in 4/6 patients (heterozygous mutations in factor H gene (two patients) with low factor H antigenic level in one case, heterozygous mutations in factor I gene (two patients).

Treatment and follow up data are reported:5 patients steroid treatment8 patients angiotensin converting enzyme inhibitor.

Outcome was very heterogeneous without any significant influence of treatment on renal function.

Last follow up:

9 pts normal renal function7 pts decreased renal function3 pts (all in the glomerulonephritis C3 with MPGN group) end stage renal disease2 pts underwent transplantation. Recurrence of glomerulonephritis C3 was observed on renal biopsy in patient No 9, one month after transplantation, with proteinuria (1.4 g/day) and normal renal function (CrCl 94.7 ml/min).

Casistiche più recenti sono riportate in Kidney Int. 2012 Mar 28 82: 379-381 e in Kidney Int 2012; Kidney Int. 2012 Jun 6 82: 465–473. e confermano la eterogeneità istologica, genetica e prognostica in relazione alla diagnosi e terapia di tale gruppo di patologie.

Dati recenti suggeriscono che il trattamento con Eculizumab (anticorpo monoclonale che blocca il C5 per prevenire la formazione di C5b9) può migliorare l’andamento clinico ed istologico nelle C3G (11-15). L’Eculizumab sembra essere più efficace nei pazienti con elevate livelli circolanti di C5b9 (12).

PAZIENTI E ANOMALIE DELLA REGOLAZIONE DEL COMPLEMENTO

16 pazienti9 M7 F, età media 8,6 anni (range 1-17).

A) C3G: 9 pz,in 1 pz riscontro di C3NeF circolante;in 2 pz mutazione eterozigote MCP di questi 1 pz ha sviluppato C3G dopo trapianto di rene, risolta con sospensione ciclosporina, in 1 pz episodio severo di microangiopatia trombotica MT un anno prima);in 5 pz C3 basso;

B) MPGN I: 5 pz,in 1 pz C3NeF circolante;in 1 pz polimorfismo CFH (episodio lieve di microangiopatia trombotica MT dopo intervento chirurgico); 

C) DDD: 2 pz con livelli elevati di C5b9 circolante, in 1 mutazione C3.

QUADRO CLINICO E TERAPIA

A) C3G:2 pz sindrome urinaria minima: ACE-I;5 pz con nefrosi: Prednisone (1 pz associato Micofenolato);2 pz con MT durante patologie intercorrenti (SEU ATIPICA): Prednisone all’esordio e poi infusioni di plasma e negli ultimi 2 anni ECULIZIMAB;

B) MPGN I:5 pz Prednisone (1 pz micofenolato);C) DDD: 2 pz Prednisone (1 pz micofenolato).

FOLLOW UP E CONCLUSIONI

Al follow up (3,7 anni range 0,5-6):

1) nessun pz in IRT;2) 2 pz con IRC stadio 2 (1 con C3G ed episodi ricorrenti di  MT e 1 DDD),3) miglioramento del quadro urinario  in tutti;4) 6 pz (2 MPGN I e 4 C3G) sospesa la terapia immunosoppressiva dopo 6-36 mesi con remissione completa del quadro urinario (3 pz) o parziale (3 pz ACE-I).

CONCLUSIONI

A) alcuni pz C3G, MPGN I, possono sviluppare MT in occasione di patologie intercorrenti;

B) l’utilizzo di ACE_I e terapie immunosoppressive (adattando dosi e durata alla severità del quadro) al momento ha permesso di ottenere un remissione o una non progressione della malattia in molti pz;

C) per le forme più severe (DDD, C3G e MPGN I con IRC e/o sindrome nefrosica) è necessario uno studio multicentrico che preveda trattamento con ECULIZIMAB. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 May;7; J Am Soc Nephrol. 2012 Jul;23(7):1229-37: Pathology after eculizumab in dense deposit disease and C3 GN.

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