INTRODUZIONE

L’acidosi lattica è considerata una complicanza del trattamento con metformina nei pazienti con insufficienza renale. Il meccanismo patogenetico è ancora poco conosciuto, ma sembra implicato un incremento della glicolisi epatica, associata a danno mitocondriale. Tuttavia, una recente meta-analisi Cochrane ha suggerito che la metformina sia uno “spettatore innocente” e che l’acidosi lattica sia dovuta all’ insufficienza renale stessa (Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010 ;14(4):CD002967 [1]).

MATERIALI E METODI

Scopo del nostro studio è stato valutare se, in pazienti con precedente normofunzione renale, l’uso di metformina, in corso di insufficienza renale acuta, portasse a sviluppare acidosi più frequentemente rispetto a quei pazienti che non la assumevano. Nel nostro centro, abbiamo identificato, attraverso la codifica ICD-9, i pazienti dimessi con la diagnosi di “insufficienza renale acuta” E “diabete” nel periodo dal 2007 al 2011, escludendo i pazienti con insufficienza renale cronica, definiti come quei pazienti che presentavano valori precedenti di creatininemia > 1,5 mg/dL o evidenza ecografica di nefropatia cronica o un filtrato glomerulare calcolato o stimato < 60 mL/min. Con questi criteri abbiamo identificato 39 pazienti. Lo studio statistico delle variabili acidosi (definita come pH < 7,35), creatininemia e utilizzo di metformina, si è avvalso del t-test di Student, del test di Fisher e della regressione lineare semplice, utilizzando Stata v12. Sono stati ritenuti significativi risultati con p-value < 0,05.

RISULTATI

L’odds ratio per lo sviluppo di acidosi nei pazienti che assumevano metformina era 5,20 (1,1 – 26,00), con un p-value, calcolato con il test di Fisher esatto, di 0,0248 (Figura 0). Tuttavia, i pazienti che utilizzavano metformina avevano valori di creatininemia più elevati: la differenza media era di -1,5 mg/dL (-2,97 - -0,14), con un p-value di 0,0318 utilizzando il t-test (figura 0). Per verificare la correlazione fra acidosi e uso di metformina, in maniera indipendente dai valori di creatininemia, è stato utilizzato un modello di regressione logistica che ha dimostrato un Odds ratio ancora elevato 4,38 (0,76 – 24,9), senza però raggiungere una significatività statistica (p-value 0,096).

DISCUSSIONE

La metformina è considerato come uno dei farmaci ipoglicemizzanti orali più sicuri, con numerosi effetti pleiotropici. Tuttavia, il suo utilizzo nel paziente con insufficienza renale è un argomento molto controverso (Rocha A, Almeida M, Santos J, Carvalho A. Metformin in patients with chronic kidney disease: strenght and weaknesses. J Nephrol 2012 doi: 10.5301/jn.5000166. [Epub ahead of print] [2]). L’eventualità di accumulo del farmaco in corso di insufficienza renale, con il possibile sviluppo di acidosi lattica, è stata riportata più volte in letteratura. Per questo motivo, vi è la raccomandazione a ridurre il dosaggio della metformina quando l’eGFR è <45mL/min e la controindicazione alla somministrazione quando l’eGFR è < 30 mL/min (Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of Metformin in the Setting of Mild-to-Moderate Renal Insufficiency. Diabetes Care 2011 doi:10.2337/dc10-2361 [3]). Altri autori, tuttavia, sostengono che la metformina è ingiustamente associata all’acidosi che, di per sé, è una condizione osservabile in corso di insufficienza renale (Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010 ;14(4):CD002967 [1]).  A ulteriore supporto di questa posizione, vi è la mancanza di trial randomizzati al riguardo e la presenza di casi solamente aneddotici di sviluppo di acidosi in pazienti con intossicazione e normofunzione renale. Nel nostro studio, abbiamo analizzato retrospettivamente i pazienti diabetici, senza nefropatia cronica, che venivano ricoverati dal nostro Pronto Soccorso per insufficienza renale acuta. Abbiamo scelto di studiare questa popolazione per vedere se, a parità di peggioramento della funzione renale, i pazienti che assumevano metformina sviluppassero più frequentemente acidosi. Il test di Fisher (Figura 0) supporta questa nostra ipotesi (p = 0,02). Abbiamo tuttavia osservato  che i pazienti che assumevano metformina si presentavano con valori di funzione renale peggiori (Figura 1). Volendo testare l’ipotesi opposta di chi sostiene che la metformina sia uno “spettatore innocente”, abbiamo applicato un modello di regressione logistica (Figura 0), con il quale non veniva più confermata la nostra ipotesi (p-value 0,09). Questa differenza potrebbe essere legata alla natura retrospettiva dello studio, con la conseguente eterogeneità dei pazienti.

Non sono stati rinvenuti fattori causali che possono spiegare questa palese differenza nei valori di creatinina nei due gruppi, a meno che non si voglia considerare la metformina un fattore causale. Sebbene sia sempre stata considerato un farmaco di per sé non nefrotossico, recenti evidenze sperimentali sottolineano un suo possibile ruolo diretto nel danno tubulare (Protti A, Fortunato F, Monti M, Gattinoni L. Metformin overdose, but not lactic acidosis per se, inhibits oxygen consumption in pigs. Critical Care 2012 doi: 10.1186/cc11332 [4] [4], Protti A, Russo R, Tagliabue P, Gattinoni L. Oxygen consumption is depressed in patient with lactic acidosis due to biguanide intoxication. Critical Care 2010 doi: 10.1186/cc8885 [5] [5] (full text)). Secondo questa ipotesi, non è inverosimile pensare che i pazienti che assumono metformina, a parità di qualsiasi insulto nefrotossico, possano sviluppare un’insufficienza renale peggiore dovuta al danno tubulare. In tal caso, la regressione lineare logistica perderebbe di significato.