Nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle (TALH) il Calcium-sensing receptor (CaSR) [1] (full text) inibisce il riassorbimento del calcio stimolando [2] l’espressione della claudina 14 (CLDN14) che blocca il canale per il trasporto del calcio nelle tight-junctions paracellulari [3] (full text) (Figura 1 e 2). Per dimostrare nell’uomo la relazione tra le due molecole, abbiamo valutato l’espressione del CaSR e della CLDN14 in campioni di midollare renale umana.
Sono stati studiati 104 campioni di midollare renale umana normale, ottenuta da pazienti sottoposti a nefrectomia per neoplasia renale primitiva. I pazienti non presentavano metastasi o altre malattie tranne la neoplasia. L’espressione del CaSR e della CLDN14 è stata misurata come mRNA mediante Real-Time PCR su 100 ng di cDNA ed è stata normalizzata all’mRNA della GAPDH. I campioni sono stati inoltre genotipizzati per il polimorfismo rs6776158 A>G del promotore 1 del gene CaSR [4] (full text). I risultati in-vitro hanno dimostrato che l’allele minore G di rs6776158 causa una diminuzione della efficienza trascrittiva del promotore 1 e una ridotta espressione del CaSR (Figura 3).
Nel tessuto midollare renale l’mRNA del CaSR aveva valori superiori nei pazienti portatori dell’allele A (n=92) rispetto agli omozigoti per l’allele minore G (n=12; 1.1±1.12 vs 0.74±0.58 vm±DS, p=0.048). L’espressione della CLDN14, intesa come valore di mRNA, era superiore nei pazienti portatori dell’allele A rispetto agli omozigoti per l’allele minore G (2.21±0.22 vs 1.69±1.17, p=0.018) (Figura 4). L’espressione midollare dell'mRNA della CLDN14 era correlata positivamente con quella del CaSR (r=0.40, p=0.0001) (Figura 5).
Questi risultati indicano che la riduzione della espressione del CaSR si associa ad una ridotta espressione della CLDN14, e potrebbe favorire così il riassorbimento renale di calcio nel TALH. Anche nell'uomo il CaSR sembra regolare l’escrezione di calcio attraverso il controllo dell’espressione della CLDN14 nel TALH.
[1] Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T et al. Calcium kidney stones are associated with a haplotype of the calcium-sensing receptor gene regulatory region. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 2010 Jul;25(7):2245-52 (full text)
[2] Toka HR, Al-Romaih K, Koshy JM et al. Deficiency of the calcium-sensing receptor in the kidney causes parathyroid hormone-independent hypocalciuria. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2012 Nov;23(11):1879-90
[3] Gong Y, Renigunta V, Himmerkus N et al. Claudin-14 regulates renal Ca⁺⁺ transport in response to CaSR signalling via a novel microRNA pathway. The EMBO journal 2012 Apr 18;31(8):1999-2012 (full text)
[4] Canaff L, Hendy GN Human calcium-sensing receptor gene. Vitamin D response elements in promoters P1 and P2 confer transcriptional responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D. The Journal of biological chemistry 2002 Aug 16;277(33):30337-50 (full text)
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