La presenza del Calcium Sensing Receptor (CaSR) in strutture del sistema cardiovascolare (Ziegelstein RC 2006) [1] (Bonomini M 2012) [2] (full text) ne ha suggerito un possibile ruolo in distretti non direttamente coinvolti nell’omeostasi del calcio.
La stimolazione del CaSR a livello delle cellule muscolari liscie è risultata correlarsi all’iperpolarizzazione e alla regolazione del tono miogenico (Ohanian J 2005) [3] (full text) (Thakore P 2011) [4] (full text). Inoltre, l’attivazione nelle cellule endoteliali indotte dal calciomimetico R-568 e dal suo enantiomero S-568 determina una aumentata produzione di ossido nitrico (Bonomini M 2012). Tuttavia, se gli effetti endoteliali del calciomimetico R-568 e del suo enantiomero S-568 possono contribuire alla regolazione del tono vascolare e se questo accade indipendentemente dall’attivazione del CaSR, è ancora dibattuto.
Scopo del presente studio è stato valutare gli effetti vascolari diretti dei calciomimetici su vasi perfusi e isolati.
Tutte le sperimentazioni sugli animali maschi e di otto settimane, sono state condotte in accordo con le linee guida. Il letto vascolare mesenterico è stato isolato e rimosso da ratti normotesi di controllo Wistar-Kyoto (WKY) e da ratti spontaneamente ipertesi (SHR), che presentano disfunzione endoteliale. Curve dose-risposta (10 nM-30 μM) per R-568 e S-568 sono state effettuate sulle arterie mesenteriche isolate, precontratte con noradrenalina (NA, 3 μM) e successivamente rilasciate con acetilcolina 1 nM. In alcuni esperimenti, le risposte ottenute sono state valutate in presenza dell’inibitore dell’enzima ossido nitrico sintasi (che costitutivamente produce ossido nitrico) L-NAME (100 μM), della caribdotossina (CTX, bloccante i canali del potassio calcio-attivati, 300 nM), dell’indometacina (inibitore COX 1 e 2, 50 nM), dell’antagonista del CaSR Calhex (3 μm) e dopo rimozione dell’endotelio.
Sia R- che S-568 inducono una vasodilatazione rapida, reversibile e dose-dipendente, paragonabile nei 2 ceppi studiati (p<0.01; fig. 1 e 2); nei ratti SHR (ma non nei WKY) la vasodilatazione è stata preceduta, alle dosi più basse utilizzate, da un lieve ma significativo effetto contrattile (fig. 1A). La vasodilatazione ottenuta con dosi di R-568 comprese fra 1 nM e 1 μM è risultata significativamente ridotta (p<0.05) dal pretrattamento con L-NAME (fig. 3) ma non ai dosaggi superiori. Risultati simili sono stati osservati dalla rimozione dell’endotelio (fig. 4), mentre il pretrattamento con Calhex non ha modificato gli effetti osservati (fig. 5).
I nostri dati indicano che R-568 e S-568 possono indurre una significativa vasodilatazione dose-dipendente, direttamente correlata alla loro influenza sulle arterie isolate. L’effetto di vasodilatazione sembra modificato, almeno ai dosaggi più bassi, in animali ipertesi. Il rilassamento osservato a dosi > 1 μM non sembra mediato da fattori endoteliali, dalla presenza stessa dell’endotelio, o dalla attivazione del CaSR.
[1] Ziegelstein RC, Xiong Y, He C et al. Expression of a functional extracellular calcium-sensing receptor in human aortic endothelial cells. Biochemical and biophysical research communications 2006 Mar 31;342(1):153-63
[2] Bonomini M, Giardinelli A, Morabito C et al. Calcimimetic R-568 and its enantiomer S-568 increase nitric oxide release in human endothelial cells. PloS one 2012;7(1):e30682 (full text)
[3] Ohanian J, Gatfield KM, Ward DT et al. Evidence for a functional calcium-sensing receptor that modulates myogenic tone in rat subcutaneous small arteries. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 2005 Apr;288(4):H1756-62 (full text)
[4] Thakore P, Ho WS Vascular actions of calcimimetics: role of Ca²(+) -sensing receptors versus Ca²(+) influx through L-type Ca²(+) channels. British journal of pharmacology 2011 Feb;162(3):749-62 (full text)
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