RANKL è un membro della superfamiglia dei fattori di necrosi tumorale e grazie al legame con il proprio recettore RANK favorisce l’espressione di geni che codificano per citochine proinfiammatorie. Recenti studi evidenziano come RANKL sia implicato nello sviluppo di isulino-resistenza e nelle malattie infiammatorie (Moschen AR-2005) [1] (full text). Essendo la micro-infiammazione caratteristica propria dell’Insufficienza renale cronica (IRC) abbiamo studiato i livelli di RANKL e di altri indici infiammatori nei pazienti nefropatici prima e dopo la somministrazione di denosumab, un farmaco che blocca l’attivazione di questo complesso sistema.
Lo studio è stato condotto su 40 pz affetti da IRC IV-V stadio (20 maschi e 20 femmine, età media 68.9 ±14anni) e su un gruppo di controllo. Abbiamo misurato i livelli sierici di RANKL, Osteoprotegerina, proteina c reattiva (PCR), velocità di eritrosedimentazione, omocisteina (VES), Neutrophil gelatinase–associated lipocalin (NGAL) e di alcune citochine pro-infiammatoire (IL-6, IL-17, INF-γ, IL-1β e TNF-α) prima e dopo 6 e 12 mesi di trattamento con denosumab. Abbiamo inoltre prelevato 15cc di sangue intero venoso e isolato dopo centrifugazione cellule polimorfonucleate (PBMC), stimolate successivamente con fitoemoagglutinina (PHA). Nel medium di coltura sono stati dosati NGAL e citochine prima e dopo 6 e 12 mesi dalla somministrazione di denosumab.
I pazienti affetti da IRC presentano bassi livelli di OPG ma elevati valori di RANKL e degli indici infiammatori (Figura1). NGAL e citochine sono significativamente più elevati in questi pazienti rispetto ai controlli sia a livello plasmatico che nel sovranatante delle PBMC stimolate con PHA (p<0.0001). Dopo 6 mesi dalla somministrazione di denosumab i livelli di NGAL e citochine si riducono significativamente sia in vivo che in vitro (p<0.005). I livelli si riducono ulteriormente dopo 1 anno di trattamento (p<0.002 in vivo, p<0.001 in vitro) (Figure 2 e 3). Ad un’analisi univariata RANKL è stato trovato essere direttamente correlato con NGAL, IL-6, IL-17, NF-γ, IL-1β, TNF-α e PCR. In un modello multivariato la significatività è mantenuta tra RANKL e VES, PCR, IL-6, IL-17, IFN-γ, TNF-α ed NGAL in vivo e tra RANKL ed IL-6, NGAL e TNF-α in vitro (Figura 4).
Il nostro studio ha mostrato un coinvolgimento del sistema RANKL/RANK nella regolazione dei processi immunitari e infiammatori dei pazienti con IRC. Il Denosumab potrebbe trovare utilizzo anche a scopo anti-infiammatorio.
[1] Moschen AR, Kaser A, Enrich B et al. The RANKL/OPG system is activated in inflammatory bowel disease and relates to the state of bone loss. Gut 2005 Apr;54(4):479-87 (full text)
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