La colistina è un farmaco scoperto ed utilizzato negli anni ‘50 e ‘60, poi abbandonato per la sua nefro e neurotossicità. Tuttavia, negli ultimi anni la colistina è stata riscoperta per la crescente diffusione di infezioni da Gram negativi multiresistenti con sola sensibilità antibiotica residua alla colistina, quali ceppi di Klebsiella Pneumoniae carbapemenasi produttori (KPC), Pseudomonas Aeruginosa ESBL e Acinetobacter Baumannii (1) (Figura 1).
La farmacocinetica della colistina è complessa e poco nota: somministrata come profarmaco colistina metansulfonato, essa è rapidamente convertita a colistina da esterasi plasmatiche (1).
Nel presente lavoro si è valutata la farmaconetica della colistina in corso di CVVHDF, studiando i livelli delle componenti attive della colistina (colistina A e B) nel plasma e ultrafiltrato di pazienti critici in terapia intensiva.
La determinazione quantitativa della colistina A-B e' stata fatta in cromatografia liquida ad alta pressione/tandem mass spectrometry (HPLC/MS/MS). Il range di lettura della colistina A e B era di 0-9 e 0-18 mg/L, con un retention time di 5.66 e 5.55 min, rispettivamente. Come standard interno, e' stata utilizzata la polimixina B (Figura 2) (2).
La cinetica dialitica della colistina è stata studiata mediante prelievi seriati su plasma e effluente in 3 pazienti sottoposti ad CVVHDF (QB 120 ml/min, velocità effluente 2 L/ora, filtro polisulfone ad alta permeabilita AV 1000 2.1 mq (Fresenius, Bad Homburg, Germania)). La durata del trattamento è stata di 48 ore.
I pazienti sono stati studiati dopo il 4° giorno di trattamento in una condizione di steady state. La dose infusa di colistina metansulfonato è stata di 4.5 x 106 unità/12 ore (pari a 360 di colistina metansulfonato, oppure 150 mg di colistina base/12 ore).
La metodica messa a punto in HPLC/MS/MS si è dimostrata specifica e selettivà, libera da interferenze esterne, con buona linearità di risposta (R2 0.9995), buona accuratezza e riproducibilita (% deviazione <15%) e precisione (CV <6%).
Il Sieving Coefficient della colistina A (range 0.42-0.24) e B (range 0.48-0.32) si è dimostrato sovrapponibile ai valori attesi sulla base del peso molecolare noto (Figura 3), e della frazione libera del farmaco riportata in letteratura (media colistina A-B: 34%, range 26-41%). I valori di clearances calcolati (valore medio della colistina A: 9.4 ml/min; colistina B: 12.8 ml/min) sono risultati sufficientemente stabili lungo le 48 ore di trattamento, garantendo una costante ed efficace rimozione del farmaco (Figura 4).
I dati ottenuti dimostrano che il metodo di dosaggio in HPLC/MS/MS è risultato preciso ed affidabile, e che la CVVHDF rimuove il farmaco in maniera significativa.
Data la neuro e nefrotossicità e lo stretto range terapeutico (3,4), la disponibilità del dosaggio della colistinemia (non al momento possibile come kit commerciale di routine) assume notevole importanza clinica sia in corso di insufficienza renale (quando la sua clearance endogena è ridotta), e sia in corso di terapia dialitica sostitutiva (quando la colistina viene rimossa dal dializzatore).
Dal punto di vista farmacocinetico, nei pazienti in CVVHDF con polisulfone ad alta permeabilità la rimozione dialitica della colistina è risultata prevedibile e costante nel tempo di studio di 48 ore. L’entita della rimozione non è trascurabile: infatti la quota rimossa in CVVHDF a bassi flussi può raggiungere il 40% della clearance renale del farmaco, di norma stimata in circa 30 ml/min.
1) PJ Bergen, CB Landersdorfer, HJ Lee, J Lia. RL Nation. ‘Old’ antibiotics for emerging multidrug-resistant bacteria. Curr Opin Infect Dis 2012; 25:626–633
2) M Leporati, RO Bua, F Mariano, P Carignano, M Stella, L Biancone, M Vincenti. Determination by LC-MS/MS of colistin A and B in plasma and ultrafiltrate from critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy. Ther Drug Monit 2013, in press.
3) ME Falagas, SK Kasiakou. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies, Critical Care 2006; 10: R27
4) D Plachouras, M Karvanen, LE Friberg, E Papadomichelakis, A Antoniadou, I Tsangaris, I Karaiskos, G Poulakou, F Kontopidou, A Armaganidis, O Cars, H Giamarellou. Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3430-3436.
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