Introduzione

La glomerulo nefrite membranosa idiopatica (GNMI) è una patologia glomerulare caratterizzata dall’ispessimento delle membrane basali dei capillari glomerulari dovuto alla presenza di immunodepositi di IgG4 in regione sub epiteliale. La recente dimostrazione da parte del gruppo di  Beck et al. (Beck LH Jr, Bonegio RG [1] (full text)) che nel 70% circa dei pazienti con la forma idiopatica sono presenti anticorpi anti recettori della fosfolipasi A2 ha dato un importante contributo non solo nel chiarire la patogenesi della malattia ma ha anche fornito un importante test utile per confermare la diagnosi e per monitorare la risposta alla terapia (Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM, Wetzels JF [2] (full text);Bech AP, Hofstra JM, Brenchley PE [3]). La GNMI si presenta con proteinuria che in circa l’80% dei casi è in range nefrosico. Sebbene una certa percentuale di pazienti,  ed in particolare quelli che esordiscono con proteinuria non nefrosica, vadano incontro a remissione spontanea è stato riportato che il 55% circa dei pazienti con proteinuria persistente >4g/die sviluppa insufficienza terminale entro 10 anni, così come il 60-80% di quelli con proteinuria >di 8g/die o con compromissione della funzione renale (Cattran DC, Pei Y, Greenwood CM [4]). Per il trattamento della GNMI, nel 2012 le KIGO guidelines raccomandavano come prima scelta “schema Ponticelli” validato da diversi studi controllati (Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P [5] (full text);Ponticelli C, Altieri P, Scolari F [6] (full text); Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P [7]). Recentemente alcuni studi osservazionali hanno riportato l’efficacia del Rituximab (anticorpo monoclonale anti CD20 dei B linfociti) nell’indurre la remissione parziale o completa della proteinuria nella GNMI (Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A [8] (full text); Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB [9] (full text); Busch M, Rüster C, Schinköthe C [10]). Al momento non sono disponibili dati di confronto della efficacia e tossicita’ di questi due modalita’ terapeutiche.

Materiali e Metodi

Scopi dello studio   

Confronto della risposta al trattamento con schema Ponticelli vs infusione di Rituximab nell’indurre la remissione della sindrome nefrosica in pazienti con GNMI e valutazione degli effetti collaterali nei due gruppi di trattamento. 

Pazienti e metodi

Sono stati inclusi nello studio 40 pazienti seguiti dal 2010 e il 2013 presso diversi centri nefrologici italiani  (Nefrologie Policlinico e San Carlo Milano, S. Anna Como, A. Manzoni Lecco) con diagnosi di sindrome nefrosica da GNMI diagnosticata con Biopsia renale ed aventi almeno 1 anno di follow-up dall’inizio della terapia.

I 40 pazienti inclusi nello studio sono stati assegnati sulla base della scelta del clinico ad essere trattati con uno dei due seguenti schemi:

- schema Ponticelli: 20 pazienti (3 boli endovenosi di metilprednisolone da 1g poi prednisone 0.5mg/kg/die per un mese/ ciclofosfamide 2mg/kg/die per un mese x 3 volte),

- Rituximab 700mg ev: 18 pazienti (l’infusione di Rituximab e’ stata preceduta dalla infusione di Solumedrol 125mg e da un antiistaminico) (un solo paziente ha ricevuto una seconda dose 5 mesi dopo la prima per mancata risposta). I pazienti trattati con Rituximab hanno firmato un consenso informato.

La risposta al trattamento è stata valutata a 12 mesi ed è stata definita: Remissione completa: Funzione renale stabile (accettabile una variazione del 20% + del glomerular filtration rate (GFR) calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) e proteinuria < 0.5g/die. Remissione parziale: Funzione renale stabile (come per remissione completa) e proteinuria ridotta del 50%. No remissione: tutte le altre situazioni.

Trattamenti precedenti

Un paziente incluso nel gruppo Ponticelli era stato trattato in precedenza con lo stesso ciclo ed aveva raggiunto la remissione completa. Alla recidiva ha ripetuto il ciclo Ponticelli raggiungendo nuovamente la remissione completa

Sei pazienti inclusi nel gruppo Rituximab avevano ricevuto precedenti trattamenti. Due pazienti trattati con Ponticelli ed andati in completa remissione alla recidiva di sindrome nefrosica sono stati trattati con Rituximab raggiungendo uno la remissione completa, l’altro la remissione parziale. Due altri pazienti non avevano risposto allo schema Ponticelli, uno non ha risposto al Rituximab e l’altro ha raggiunto la remissione parziale. Un paziente era stato trattato con soli steroidi senza risposta e non ha risposto al Rituximab. Una paziente che non aveva risposto al primo trattamento con Rituximab, ha raggiunto la remissione completa con il secondo trattamento.

Risultati

Le caratteristiche iniziali dei pazienti son riportate in tabella 1. Al basale non vi era differenza tra i due gruppi  nel sesso, età all’inizio del trattamento, durata della malattia predente l’inizio dell’attuale trattamento, stadio istologico della GNMI,  proteinemia totale, abuminemia, pazienti con ipertensione arteriosa e GFR. Vi era una differenza al limite della significatività per la proteinuria: più elevata nel gruppo Rituximab. Il numero di pazienti trattati con ACE-inibitore o sartanico non era diverso nei due gruppi.

Dopo l’inizio della terapia si è osservata la progressiva riduzione della proteinuria che risultava  percentualmente più marcata nel gruppo trattato con lo schema Ponticelli (tabella 2). L’andamento degli altri parametri e’ riportato in tabella 3. Al 3° al  6° e al 12° mese la proteinuria era significativamente piu’ bassa nei pazienti trattati con lo schema Ponticelli. Di pari passo con la riduzione della proteinuria si osservava l’aumento dell’albuminemia e delle proteine totali senza differenze tra i due gruppi con l’eccezione di una albuminemia significativamente più elevata nel gruppo trattato con lo schema Ponticelli al 12° mese. Il GFR si manteneva sostanzialmente stabile nei due gruppi.

Al 12 mese:

- la remissione completa è stata osservata nel 50% dei pazienti trattati con schema Ponticelli e nel 22% di quelli trattati con Rituximab;

- la remissione parziale nel 32% dei pazienti trattati con schema Ponticelli e nel 28% di quelli che hanno ricevuto Rituximab.

- non ha risposto alla terapia il 18% dei pazienti trattati con schema Ponticelli al confronto con il 50% dei pazienti trattati con Rituximab (p=0.07).

- tutti i casi di non risposta al trattamento erano dovuti alla mancata risposta della proteinuria associata in 5 casi al peggioramento del GFR; uno nel gruppo Ponticelli e 4 nel gruppo Rituximab. In tabella 4 è riportata la situazione dei pazienti all’ultima osservazione e gli effetti collaterali della terapia. 

Conclusioni

Pur con i limiti di un piccolo studio osservazionale in cui, la decisione terapeutica non era randomizzata ma affidata al giudizio del clinico ed il follow-up si limitava ad un solo anno di osservazione, i risultati ottenuti sia con lo schema Ponticelli che con l’infusione di rituximab sono molto simili ai risultati pubblicati in letteratura relativi all’uso di tali schemi terapeutici. Infatti l’82% di remissioni totali (complete + parziali) non si discosta dai risultati degli studi controllati di Ponticelli et al (5,6,7). Va però sottolineato che il criterio da noi utilizzato per la remissione completa (<0.5g/die) è più largo di quello utilizzato negli studi di Ponticelli et al (<0.2g/die) (5,6,7). Il 22% di remissione complete osservate nel nostro studio nei pazienti trattati con Rituximab è sovrapponibile al 27% riportato da Ruggenti et al (8) su 100 pazienti trattati, e al 21.4% riportato da Busch  et al (10) in 14 pazienti non responsivi ad altre terapia ed è di poco superiore al 10% riportato da Fervenza et al (9) in 20 pazienti. Il nostro risultato del 28% di remissione parziale nei pazienti trattati con Rituximab è inferiore a quello degli altri 3 studi pubblicati (38% riportato da Ruggenenti (8), 66% da Fervenza (9), 50% da Busch). Tutti questi 3 studi avevano follow-up più lunghi ed i dosaggi di Rituximab utilizzati erano maggiori. Pertanto non si può escludere che prolungando il follow-up un numero maggiore di pazienti entri in remissione.

Dal confronto tra i due schemi, pur in mancanza di una chiara significatività i risultati all’anno suggeriscono una più pronta e frequente risposta della GNMI allo schema Ponticelli sebbene i pazienti trattati con Rituximab avessero  al basale una maggiore proteinuria. È necessario uno studio prospettico randomizzato controllato con adeguato follow-up per confrontare l’efficacia e tollerabilità di questi due schemi terapeutici.