Razionale

Sono descritti casi di Glomerulonefriti in corso di Artrite reumatoide (AR), legati all'attività della malattia, prevalentemente mesangiali, nefrite interstiziale, amiloidosi e raramente Glomerulnefite membranosa (Icardi A - 2003 [1] ). L'interessamento renale può essere indotto anche dai farmaci usati nel trattamento della AR come FANS, inibitori del TNF (Etanercept), Methotrexate, con quadri più frequenttemente di GN mesangiale IgA e amiloidosi.(Icardi A - 2003 [1]). Descitto un caso di GN Mesangiocapillare con Tolicizumab (Matsuo Y - 2013 [2]).

Abatacept, è un anticorpo monoclonale inibitore selettivo dele celluleT (CTLA-4-Ig) (figura 1) approvato nel trattamento della AR attiva non responsiva ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) con ottimo profilo di efficacia e sicurezza. (Von Kempis J - 2012 [3] (full text)).

È stato pubblicato un solo caso di Glomerulonefrite mesangiale a depositi di IgA in corso di terapia con Abatacept (Michel M - 2013 [4]).

Noi riportiamo il primo caso  di GN Membranosa  in corso di terapia con Abatacept per AR.

Casistica e Metodi

La paziente affetta da AR resistente alle terapie tradizionali (MTX, leflunomide, idrossiclorochina) e ad anti TNF (Adalimumab), Rituximab (figura 2). Seguita da circa 10 anni dal Centro universitario di Reumatologia di Ferrara, giungeva alla nostra osservazione nel Febbario 2014. Costante la assunzione di FANS fino a Ottobre 2013, interrotti per intolleranza gastrica.

Il 23/12/13, effettuava ricovero in Reumatologia per AR siero positiva riacutizzata, proteinuria da sorvegliare di 300mg/24 ore)".Già in terapia con MTX 10mg sc/settimanale,veniva aggiunta terapia steroidea  (Medrol 16 mg) e aumentata la dose di Methotrexate 15 mg sc/settimanale.

Per il mancato miglioramento della sintomatologia, veniva sospeso lo steroide e iniziava Abatacept 500mg ev, prima infusione il 17/1/14, seconda infusione il 31/1/14 (figura 4).

14/2/14, primo riscontro di proteinuria in range nefrosico di 4,7 g/24 ore, debole positività di ANA, Anti DNA negativi. Il 17/2 presenza di proteinuria 500mg/dl, 6 g/24 ore.

22/2/14, giungeva in Ospedale di Pesaro per dolore addomino pelvico compatibile con addome acuto. Eseguiva TC addome con riscontro di cisti ovarica, versamento peritoneale, affastellamento delle anse intestinali.Veniva sottoposta a Laparoscopia esplorativa che evidenziava diffuso versamento libero in addome di aspetto citrino. Agli esami: proteinuria 8,9 g/24 ore, protidemia totale 3,5 mg/dl.

25/2/14, trasferita in Nefrologia con proteinuria 1000 mg/dl, ipoprotidemia 1,5 g/dl, anticorpi anti fosoflipasi A2 assenti. Iniziava terapia con Boli di MPDN 250mg ev per 3 giorni,seguiti da Prednisone 1 mg/Kg (figura 4).

Risultati

Diagnosi bioptica: Glomerulonefrite membranosa al 2°e 3°stadio. (Figura 3) Aumento della matrice mesangiale, vacuolizzazione dell'epitelio tubulare. IF: lgG, C3 ++ granulare lungo la MBG.

In seguito a terapia steroidea ,seguiva riduzione della proteinuria da 8,9 g/die a 5 gr/die dopo 5 giorni e ulteriore riduzione con proteinuria 1,5 g/24 ore al 10° giorno (figura 4). Dopo 3 mesi di steroide la paziente presenta una proteinuria di 15 mg/dl su urine fresche e 400mg/die nelle 24 ore.

Conclusioni

La diagnosi di GNM secondaria è stata confermata dalla assenza di Ab antifosfolipasi A2 e dalla pronta risposta allo steroide in monoterapia, solitamente poco efficace nella GNM idiopatica.
La temporaneità della comparsa rispetto all'inizio del farmaco e la lontananza dalla terapia con FANS, ha fatto supporre l'associazione al farmaco biologico, anche se il profilo di sicurezza del farmaco è molto alto (Von Kempis J - 2012 [3] (full text). Peraltro sono riportati in letteratura casi di GN proteinurica con buona risposta ad Abatacept (Chih-Chuan Yu - 2013) [5] (full text)

Un solo caso di GN a depositi mesangiali IgA è stato descritto in corso di Abatacept per AR (Michel M - 2013 [4]) in cui la comparsa e aggravamento della proteinuria avveniva in corso di terapia e scompariva dopo l'interruzione del farmaco e il trattamento con PDN, come nel nostro caso.

Nel caso pubblicato l'incremento della proteinuria è avvenuta dopo 50 giorni dalla 3° somministrazione di Abatacept in terapia singola, nel nostro caso, a distanza di 14 giorni dalla seconda sommistrazione, in concomitanza con MTX, associato però a rari casi di nefropatia a lesioni minime o a tubulopatia (Icardi A - 2003 [1]), non evidenziati dalla Biopsia renale.

Si esclude la proteinuria secondaria a terapia con FANS, non di recente assunzione e che scompare con l'interruzione dei farmaci (Irie F-1996 [6] (full text)).

Un'altra ipotesi è quella di GNM secondaria al'attività stessa della AR di cui sono stati descitti rari casi. (Maruotti N - 2009 [7]).

In conclusione pur in presenza di condizioni preesistenti favorenti (lieve proteinuria verosimilmente da uso prolungato di FANS, alterazioni dello stato immunologico legate sia alla attività della malattia, che alla concomitante  terapia con MTX), CTLA4-Ig ha avuto un ruolo cruciale sulla patogenesi della GNM.

Sul sito americano eHealthMe sono stati segnalati, 4 casi di GNM su 5841  pazienti con AR in terapia singola con Abatacept.

Questo caso sottolinea l'importanza della sorveglianza clinica e biologica dei pz con AR trattati con farmaci biologici, come Etanercept, Tolicizumab e Abatacept, anche se dotati di efficacia e la tolleranza ottimali (Blake T - 2014 [8] (full text)