La glomerulonefrite membrano-proliferativa (GNMP) è una glomerulonefrite caratterizzata al microscopio ottico (MO) da ispessimento delle pareti capillari associato ad aumento diffuso della cellularità e della matrice mesangiale che dà luogo ad accentuazione della matassa capillare (Renke HG - 1995 [1]). La classificazione tradizionale, basata sulle alterazioni ultrastrutturali alla microscopia elettronica (ME), è stata abbondonata per "overlap" fra i quadri e scarsa utilità clinico-terapeutica (Sethi S - 2012 [2]). È stata recentemente proposta una classificazione basata sui due principali meccanismi patogenetici identificabili dalla presenza/assenza di immunocomplessi e/o di complemento alla immunoflurescenza (IF) (Sethi S - 2011 [3]). Il primo è caratterizzato dalla deposizione di immunocomplessi e di attivazione del complemento tramite la via classica, il secondo da persistente attivazione del complemento tramite la via alterna.

Da questo nuovo approccio si evidenzia che in realtà, dal punto di vista eziologico, sono poche le forme idiopatiche e nella maggior parte dei casi è presente o deve essere ricercata una patologia primitiva responsabille della malattia. Generalmente si tratta di infezioni virali persistenti o croniche (da HCV in prevalenza), paraproteinemie, malattie autoimmuni spesso associate alla formazione di immunocomplessi circolanti (es: fattore reumatoide e crioglobuline) (Sethi S - 2010 [4] (full text).

CASO CLINICO

Donna caucasica di 57 anni affetta da Tiroidite di Hashimoto. Da mesi presenta edemi, artralgie, disestesie agli arti, fugaci pousses petecchiali alle gambe, dolori addominali aspecifici, febbre fino a 38°C, peggiorati durante l'inverno. Da 2 mesi comparsa di insufficienza renale (creat.1.79 mg/dl) e proteinuria nefrosica ingravescenti (albuminemia 2.5 g/dl, proteinuria >4g/die). Versamento pericardico e pleurico. Componente monoclonale sierica IgMK (4 g/L) e Reumatest elevato in crescita (119 KUI/L), C4 persistentemente consumato (0.04 g/L), aptoglobina nettamente consumata (<0.1 g/L) HCV, crioglobuline e autoimmunità (ANA, antifosfolpidi, ANCA, Coombs) negativi. La ricerca delle crioglobuline circolanti è risultata negativa in tre campionamenti effettuati con estrema attenzione alle temperature dei campioni.

Per l'andamento rapidamente progressivo (creat. 4.4mg/dl) esegue 3 boli di metilprednisolone da 1 g/die e quindi prednisone 1 mg/kg/die per os, con miglioramento fugace della sintomatologia, scomparsa della febbre, miglioramento della creatininemia. Poco dopo ripeggioramento clinico: esegue 4 sedute di plasmaexchange, con ottima risposta clinica, normalizzazione funzionale renale (creat.0.9 mg/dl), remissione parziale della sindrome nefrosica, benessere soggettivo.

BIOPSIA RENALE: quadro di GN membranoproliferativa con depositi di C3, IgM sottoendoteliali e intramembranosi, infiltrati monocitari e macrofagici.

BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE: non segni di patologia linfoproliferativa conclamata: diagnosi di MGUS. Non recettori plasmacellulari CD20.

Inizia terapia con ciclofosfamide 1.5 mg/kg/die per os, associate con 2 PE alla settimana per un mese. Dopo 45 giorni di trattamento insorgenza di leucopenia progressiva, che ci ha costretti a sospendere la ciclofosfamide e proseguire l'immunosoppressione con azatioprina (1 mg/kg/die). Contemporaneamente netta riduzione della componente monoclonale IgMK (0.5 g/L), normalizzazione del fattore reumatoide, della funzione renale (creatininemia 0.8 mg/dl) e riduzione della proteinuria (600 mg/die). La paziente riferisce da varie settimane la scomparsa progressiva di ogni sintomatologia.

CONCLUSIONI

Il quadro clinico presentato dalla nostra paziente potrebbe dare adito a dubbi diagnostici, legati sostanzialmente all'assenza di crioglobuline sieriche nei test di laboratorio. Noi riteniamo che, in accordo con alcune segnalazioni della letteratura (Johnson RJ - 1994 [5]), nonostante l’assenza di precipitazione in vitro delle crioglobuline, per le caratteristiche cliniche e laboratoristiche tipiche e l'istologia renale, si debba comunque fare diagnosi di GN membranoproliferativa in corso di crioglobulinemia nonHCV correlata.

La risposta "eclatante" alla plasmaexchange conferma a nostro avviso il ruolo patogenetico fondamentale degli immunocomplessi  in questa patologia e la PE può essere così utilizzata in prima istanza, con successo, poichè può migliorare decisamente il quadro clinico e permettere di gestire con sicurezza la paziente, in attesa della risposta più duratura alla terapia immunosoppressiva.