INTRODUZIONE

La stabilità emodinamica e la tollerabilità cardiovascolare garantite in modo peculiare dalla Acetate Free Biofiltration (AFB) rispetto alle altre tecniche dialitiche, sono attribuite soprattutto all’assenza di acetato nel dialisato che può provocare vasodilatazione e  riduzione dell’inotropismo cardiaco. Tali effetti sembrerebbero mediati,  almeno in parte, dall’aumentata sintesi di ossido nitrico (Finkel 1992 [1], Santoro 2007 [2]).  Ma la  stessa reazione che genera l’anione acetato produce anidride carbonica (CO₂) che ha simili effetti negativi sulle resistenze periferiche e sull’inotropismo cardiaco (Curley 2010 [3] (full text), Stengl 2013 [4]). La AFB unica tra le tecniche sostitutive della funzione renale, ha la caratteristica, oltre ad essere acetato-free, anche di essere “CO₂ free”. E’  dunque possibile che la CO₂ possa svolgere qualche ruolo nella comparsa di sintomi e nella tolleranza emodinamica alle diverse tecniche dialitiche.  Poiché la AFB prevede la infusione di bicarbonato che rappresenta una fonte di CO₂, la cui entità non è nota, è stato condotto questo studio sperimentale  per valutare la quantità di CO₂ che raggiunge il torrente circolatorio nel corso di una AFB rispetto alla tradizionale bicarbonato dialisi (BD).

PAZIENTI E METODI

Sedici pazienti in trattamento dialitico trisettimanale da almeno 6 mesi presso la Nefrologia dell’Ospedale di San Felice a Cancello (CE) con FAV ben funzionante, non ospedalizzati negli ultimi 3 mesi, esenti da severe patologie polmonari, epatiche e cardiache, con HCV-Ab ed HBsAg entrambi negativi, sono stati selezionati  per essere sottoposti a BD e dopo una  settimana  ad AFB. Dieci erano maschi e 6 femmine, con  età mediana 72.4 anni (1° e 3° quartile: 60.9-74.9) , mediana età dialitica 33.6 mesi (9.7-130.3), 11 erano affetti da ipertensione arteriosa, 9 da vasculopatia periferica, 6 da cardiopatia ischemica ed altrettanti da aritmie cardiache, 4 erano diabetici, 3 policistici. Due pazienti erano  correnti fumatori. Tutti i pazienti hanno effettuato il loro abituale trattamento emodialitico (BD) di metà settimana nel turno antimeridiano secondo la propria prescrizione nefrologica. Dopo una settimana gli stessi pazienti sono stati sottoposti, sempre a metà settimana ad AFB. Tutti i trattamenti (sia BD che AFB) sono stati praticati su monitor Artis (Gambro Lundia AB, Lund, Svezia) sotto supervisione di uno degli autori (GI) che provvedeva anche  a modificare le singole prescrizioni dialitiche adattandole alle natura  mista  diffusivo-convettiva della AFB. Per la BD sono stati utilizzati filtri con membrana  Polimetilmetacrilato (Filtryzer Toray, Toray Industries, Tokyo, Giappone) in 5 pazienti e  Polisulfone in 6 pazienti (F series Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germania) di 1.3 – 2.0 m2  (mediana 1,6 m2). Tutte le AFB sono state effettuate con filtro AN69 (Nephral ST, Gambro Industries, Meyzieu, Francia)  di 1.3 – 2.15 m2  (mediana 1,65 m2). Per la BD il concentrato acido  (SoftPac, Gambro Lundia AB, Lund, Svezia) e il sodio bicarbonato anidro (BiCart, Gambro Lundia AB, Lund, Svezia) sono stati opportunamente diluiti per  ottenere un dialisato con 3 mmol/l di acetato e 34 mmol/L di bicarbonato. Per la AFB è stato utilizzato il concentrato  Safebag (Gambro Dasco, Sondalo, Italia) privo di acetato ed è stata infusa in postdiluizione alla velocità di 2200ml/h una soluzione di 145 mmol/L di sodio bicarbonato (la composizione del dialisato è mostrata nel dettaglio in tabella 1). Il flusso sangue era impostato a 300 ml/min, il flusso dialisato a 500 ml/min e l’ultrafiltrazione  a zero ml/h

Tabella 1 Composizione del dialisato

Trenta minuti dopo l’inizio di ciascun trattamento dialitico (sia BD che AFB) la pompa sangue è stata fermata e la linea venosa del circuito extracorporeo è stata disconnessa dall’ago fistola. Da questo, con una siringa luer-lock (BD Preset Eclipse, Becton, Dickinson and Company, Plymouth, UK) ,  è stato prelevato 1 ml  (meno del volume di priming dell’ago) di sangue proveniente dal filtro e diretto al paziente.  Tale procedura di campionamento si è resa necessaria perché l’apposito port per il prelievo lungo la linea venosa del circuito era posizionato prima della linea di reinfusione di bicarbonato e quindi, in AFB, non avrebbe consentito la valutazione del carico complessivo di CO₂.

I campioni di sangue sono stati analizzati immediatamente dopo il prelievo con l’emogasanalizzatore  GEM Premier 3000 (Instrumentation Laboratory Company, Lexington, U.S.A.).

RISULTATI

I risultati mostrati in dettaglio in tabella 2 documentano come lo switch  da BD ad AFB è stato ottenuto senza significativa variazione della concentrazione di bicarbonato nel sangue refluo dal circuito extracorporeo (≈ 30 mmol/L). C’è invece differenza statisticamente significativa (p<0.0001) tra la pressione parziale di CO₂ (pCO₂) nel sangue che ritorna al paziente in corso di BD (59.4±4.5 mmHg)  rispetto alla AFB (43.5±4.4). Tale differenza è superiore al 30%. Inoltre, come mostrato in figura 1, la pCO₂ si riduce passando da BD ad AFB in tutti i casi esaminati. In conseguenza della più elevata pCO₂ a parità di concentrazione di bicarbonato, il pH del sangue che ritorna al paziente in corso di BD è significativamente più acido.

Tabella 2 Emogasanalisi del sangue che ritorna al paziente in corso di bicarbonato dialisi (BD) e di biofiltrazione senza acetato (AFB)

Significatività statistica del Student’s t test per dati appaiati § p<0.0001; *p=0.2

DISCUSSIONE

Al contrario in AFB abbiamo documentato che il carico di CO₂ imposto dal trattamento dialitico è significativamente inferiore ed il sangue refluo dal circuito extracorporeo ha caratteristiche  emogasanalitiche certamente più fisiologiche, rispetto alla BD, nonostante la quota di CO₂ generata dalla idratazione del bicarbonato di sodio infuso distalmente al filtro e, dunque, direttamente nel torrente circolatorio.

La AFB nel corso degli anni è stata utilmente impiegata per il trattamento dei pazienti propensi all’ipotensione intradialitica, dei pazienti diabetici, di quelli più anziani e di quelli con maggior instabilità emodinamica (Movilli 1996 [5], Verzetti 1998 [6] (full text), Santoro 2007 [2], Tessitore 2012 [7] (full text)). La tolleranza della metodica è stata attribuita soprattutto all’assenza di acetato che provoca vasodilatazione e riduzione della contrattilità miocardica (Santoro 2007 [2]).   Con l’unica eccezione della AFB, le varie tecniche dialitiche richiedono l’aggiunta di poche mmol/L di un acido nel dialisato per mantenere basso il pH del dialisato e dunque impedire la precipitazione di sali di calcio e di magnesio. Nella bicarbonato dialisi l’acido acetico presente nel concentrato acido reagisce con il bicarbonato e produce l’anione acetato cui sarebbero attribuiti, nonostante le modeste concentrazioni ematiche, gli effetti negativi vascolari, mediati soprattutto dalla esaltata produzione di ossido nitrico (Amore 1997 [8] (full text)).  La stessa reazione chimica sviluppa una notevole quantità di CO₂ (circa 100 mmHg (Golper 2014 [9])) che attraversa agevolmente il filtro (con una dialysance tripla rispetto quella del bicarbonato (Sombolos 2005 [10])) e conferisce al sangue che ritorna al paziente caratteristiche acidobase simili ad una acidosi respiratoria (Symreng 1992 [11], Sombolos 2005 [10], Marano 2013 [12]).  

I dati da noi ottenuti in corso di BD, in accordo con la citata letteratura, mostrano pCO₂ più elevate, almeno del 50%, rispetto ai  valori abitualmente presenti nel sangue arterioso del paziente dializzato, ma a nostra conoscenza, il ruolo della CO₂ nello sviluppo dei sintomi e nella tolleranza emodinamica alla  bicarbonato dialisi  non è stato indagato. E’  noto che l’“acidosi respiratoria iatrogena” indotta dalla bicarbonato dialisi impone al paziente un aumento di circa il 10% della ventilazione per eliminare il sovraccarico di CO₂ (Symreng 1992 [11]) e per impedire una ipercapnia acuta i cui effetti emodinamici (riduzione delle resistenze periferiche e dell’inotropismo cardiaco) mimano quelli dell’ossido nitrico. In aggiunta, il carico di CO₂ induce una stimolazione adrenergica,  sia attraverso una stimolazione diretta sul sistema nervoso centrale  sia come compenso  alla riduzione delle resistenze  periferiche  e dell’inotropismo cardiaco (Curley 2010 [3] (full text), Stengl 2013 [4]).  L’aumento del tono simpatico, che potrebbe essere poco tollerato dai pazienti cardiopatici,  comporta  un aumento del lavoro e del consumo di energia da parte del miocardio. 

I nostri risultati costituiscono la premessa teorica per considerare la AFB  tecnica  elettiva nei pazienti con patologie polmonari che impediscono ulteriori  incrementi della ventilazione, perché questa tecnica dialitica non li espone al rischio di acidosi respiratoria iatrogena. Mancano dati in letteratura a sostegno di tali considerazioni, a parte sporadici case report che documentano ipercapnia acuta  in pazienti senza preesistenti patologie polmonari ma sottoposti repentinamente a BD ad alta efficienza  (Latchford 2008 [13]) o in pazienti impossibilitati ad aumentare l’escrezione polmonare di CO₂ perché sottoposti a  ventilazione meccanica (Hamm  1982 [14]). Noi  abbiamo recentemente descritto il caso di un paziente con BPCO in fase di riacutizzazione costretto a sospendere la bicarbonato dialisi per ipercapnia acuta e dopo poche ore sottoposto ad AFB senza alcuna ripercussione clinica (Marano 2013 [12]; Patriarca 2013 [15]).  Inoltre, sebbene la pCO₂ arteriosa possa non riflettere correttamente  il sovraccarico di CO₂ dal dialisato perché il polmone ne elimina il surplus, alcuni dati sembrano confermare il minor impatto della AFB sulla pCO₂ arteriosa rispetto alla BD  (Harzallah 2008 [16] (full text)) ed anche rispetto alla HDF (Ding 2002 [17]) metodica in cui il reinfusato è costituito proprio dal dialisato carico di CO₂.  

Nel complesso  le considerazioni riportate ed i dati sperimentali lasciano ipotizzare un possibile ruolo della CO₂ nella differente tolleranza ai vari  trattamenti dialitici, anche perché la sintesi dell’ ossido nitrico è certamente esaltata  nella obsoleta acetato-dialisi, ma dubbi sussistono che ciò accada anche con le modeste concentrazioni di acetato utilizzate nella BD (Noris  1998 [18]).   

CONCLUSIONI

La fisiopatologia dei trattamenti sostitutivi della funzione renale, brevemente riportata, ed i risultati da noi ottenuti impongono una rivalutazione del ruolo svolto dalla CO₂ nella tolleranza ai diversi trattamenti dialitici. L’ipotesi di considerare l’ AFB  come trattamento elettivo nei pazienti con patologie polmonari croniche, soprattutto nelle fasi di riacutizzazione, ma anche nei pazienti con condizioni cardiovascolari marginali, necessita di conferme in ampi studi sperimentali. Meritevole di ulteriori indagini è l’effetto a lungo termine dell’aumentato dispendio energetico richiesto dall’incremento della ventilazione e dalla stimolazione adrenergica in BD.