È noto che cellule mesenchimali stromali (MSC) attenuano la fibrosi in un modello di ostruzione unilaterale ureterale (UUO) nel ratto inibendo il sistema renina angiotensina (RAS) (Simeos - 2013 [1] (full text)), ma il meccanismo attraverso cui MSC inibiscono RAS è sconosciuto (McTaggart SJ - 2007 [2]). La produzione di renina (REN) è regolata da una proteina HuR che si lega in cis 3’UTR di REN mRNA regolando la sua stabilità, quindi traduzione e produzione. (David J. Adams - 2003 [3] (full text)). L'attività di HuR è soppressa da IL10, citochina rilasciata da MSC (Johnson Rajasingh - 2006 [4] (full text)).
Studiare i meccanismi attraverso cui MSC inibiscono RAS.
In vivo: 3 gruppi di ratti Sprague Dawley. A: 6 ratti sham operati. B: 8 ratti UUO giorno 0 ricevevano soluzione salina. C: 8 ratti UUO giorno 0 ricevevano MSC nella vena della coda. Sacrificio: giorno 1, 7. In vitro: Cellule epiteliali tubulari (HK-2) erano coltivate in basso (LG), alto glucosio (HG) in presenza e assenza di MSC, in presenza di IL10 e MSC + anti IL 10. Macrofagi (M) derivati da monociti circolanti erano coltivati in presenza di MSC. RENmRNA e HuRmRNA valutate tramite RT-PCR.
MSC riducevano RENmRNA in ratti C rispetto ad A e B. Dopo un giorno dalla legatura HuRmRNA era più alta in B rispetto ad A (p<=0.05). MSC riducevano HuRmRNA in C rispetto a B (p<0.005). RENmRNA aumentava in HK2 HG rispetto a HK2 LG. L'addizione di MSC in HK2 HG diminuiva RENmRNA (p<0.005). RENmRNA era più bassa in HK2HG in presenza di Il10 che in sua assenza (p<0.001) ed aumentava se nelle colture MSC HK2 HG si addizionava anticorpo bloccante IL10 (p<0.001). La presenza di MSC nelle colture M riduceva RENmRNA.
I nostri risultati mostrano che MSC in un modello UUO inibiscono RAS sopprimendo HuR via IL10 e sono la premessa ad un uso terapeutico piu ampio delle MSC.
[1] Simões e Silva AC, Silveira KD, Ferreira AJ et al. ACE2, angiotensin-(1-7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. British journal of pharmacology 2013 Jun;169(3):477-92 (full text)
[2] McTaggart SJ, Atkinson K Mesenchymal stem cells: immunobiology and therapeutic potential in kidney disease. Nephrology (Carlton, Vic.) 2007 Feb;12(1):44-52
[3] Adams DJ, Beveridge DJ, van der Weyden L et al. HADHB, HuR, and CP1 bind to the distal 3'-untranslated region of human renin mRNA and differentially modulate renin expression. The Journal of biological chemistry 2003 Nov 7;278(45):44894-903 (full text)
[4] Rajasingh J, Bord E, Luedemann C et al. IL-10-induced TNF-alpha mRNA destabilization is mediated via IL-10 suppression of p38 MAP kinase activation and inhibition of HuR expression. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 2006 Oct;20(12):2112-4 (full text)
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