Introduzione

La metformina è il farmaco anti-iperglicemizzante orale di prima scelta. Promuove uno stato di euglicemia con riduzione di eventi ipoglicemici, morbidità e mortalità cardiovascolari [1 [1], 2 [2]]. Agisce sul respiratory chain complex mitocondriale con diminuzione della gluconeogenesi epatica a partenza dal lattato ed aumentata captazione periferica di glucosio [3 [3], 4 [4], 5] [5]. Escreta per via renale, in corso di insufficienza renale (IRA ed IRC) si accumula determinando insorgenza di acidosi lattica ad elevato anion gap (MALA)[6 [6]], complicanza metabolica rara (5.1 casi/10.000 pazienti/anno)  [8 [7]] ma grave. Le attuali linee guida per il nefropatico consigliano uno stretto monitoraggio dei parametri biochimici per GFR>45 ml/min, di interrompere il trattamento per GFR <30 ml/min e di ridurre la dose prescritta per GFR compreso tra 30 e 45 ml/min [1 [1]]. Tuttavia i pazienti con IRC III.IV stadio ed ampie comorbidità, fragili per eventi cardiovascolari, sono soggetti ad ampie, repentine fluttuazioni del filtrato glomerulare.

Casistica e Metodi

Abbiamo eseguito un’analisi retrospettiva (Gennaio 2009-Febbraio 2014) dei pazienti dimessi dal nostro Centro per MALA.

Criteri di inclusione: pazienti diabetici con pH <7.3, HCO3- <22 mEq/l, Lattati >5 mmol/l.

Criteri di esclusione: overdose volontaria, acidosi lattiche di tipo A, chetoacidosi diabetica, lisi tumorale.

Sono state rilevate variabili demografico- anamnestiche, parametri biologici, compromissione multiorgano (SAPSII e SOFA score), terapie effettuate ed outcome.

Risultati

In 5 anni sono stati diagnosticati 16 casi di MALA. In anamnesi 11 soggetti risultavano affetti da IRC. All'ingresso tutti i pazienti presentavano IRA pre-renale oligoanurica da disidratazione con variabile SOFA e SAPS II score. Figura 1, 2.

5 pazienti necessitavano di supporto inotropo e ventilatorio, 13 sono stati sottoposti urgentemente a dialisi extracorporea (il 77% a CRRT) con tasso di sopravvivenza complessiva del 69%.  Il peggioramento del quadro emogasanalitico era significativamente correlato con l’entità del danno d’organo (SAPS II e SOFA score, p<0.01). Figura 3, 4, 5. La lattacidemia inoltre è stata parametro rilevante nella scelta terapeutica: i pazienti avviati ad emodialisi presentavano lattati sierici più elevati rispetto i soggetti trattati con terapia conservativa (Lat. 11.92 mmol/l vs 5.7 mmol/l, p=0.03). 

La mortalità complessiva è stata del 31% (5 pz). La prognosi peggiorava in relazione al quadro emogasanalitico: 3 decessi per pH<7, Lat >10 mmol/l ed HCO3^-<10 mEq/l. Risultava  statisticamente significativa la differenza di pH all'ingresso tra il gruppo dei sopravvissuti e dei deceduti (7,16 vs 6,96; p<0.04). Figura 6. 

Il 44% dei pazienti con IRC III-IV stadio, con GFR tra 30 e 60 ml/min, presentava un severo quadro di MALA (pH<7, HCO3^-<10 mEq/l, Lat>10 mmol/l).

Discussione e conclusioni

I dati evidenziano correlazione significativa tra entità di danno d’organo, bicarbonatemia e lattacidemia. Le alterazioni dell’equilibrio acido-base risultano inoltre determinanti nella scelta terapeutica. È dimostrato quindi come i late referral al Pronto Soccorso presentino prognosi peggiore rispetto pazienti con sospetta acidosi, identificata e trattata precocemente. 

Il 19% dei pazienti sono stati trattati conservativamente (pH 7.31,  HCO3^-16.07 mEq/l, Lat 5.3 mmol/l, SOFA 4, SAPS II 47.67). In questi la sola reidratazione ha determinato rapido miglioramento del GFR con ripristino di una corretta clearance del farmaco evidenziata dalla riduzione della lattacidemia.

L'81% del campione è stato invece sottoposto a trattamento emodialitico in urgenza data la severità del quadro e l'instabilità emodinamica (pH 7.06,  HCO3^-8.87 mEq/l, Lat 10.34 mmol/l, SOFA 7.7, SAPS II 63.31). Nei sopravvissuti (61%), la rimozione della molecola mediante HD ha consentito un progressivo miglioramento dei valori emogasanalitici.

La nostra osservazione sembrerebbe evidenziare come i pazienti con IRC stadio III-IV, anziani e con importanti comorbidità, siano, per la fragilità emodinamica, a rischio di MALA, nonostante adeguamento posologico. Il 56% dei casi osservati infatti è risultato come conseguenza di una acuta riduzione della clearance della Metformina per IRA pre-renale sovrapposta ad IRC.