Introduzione

Le vasculiti sistemiche ANCA positive (AAV) sono patologie proteiformi e complesse, la cui eziopatogenesi è ancora incerta, anche se una diatesi autoimmune è fortemente suggestiva. Autoanticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) diretti contro gli antigeni MPO (mieloperossidasi) e PR3 (proteinasi 3) sono presenti nel 50 – 90 % dei pazienti affetti da AAV idiopatiche e sembrano avere un ruolo diretto nella patogenesi della Glomerulonefrite extracapillare pauci-immune in corso di  poliangite microscopica (MPA), granulomatosi con poliangite (GPA) e  granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA). Nelle AAV gli ANCA hanno un ruolo centrale nell’attivazione dei neutrofili e nella espressione di superficie degli antigeni PR3 e MPO, cui consegue il danno endoteliale e l’infiammazione necrotizzante della parete vascolare dei piccoli vasi. Glomerulonefriti con vari patterns istologici ed ANCA-associate sono state descritte nel corso di vasculiti sistemiche secondarie a malattie reumatologiche, infezioni, tossici ambientali, farmaci, neoplasie. In queste forme gli ANCA hanno prevalenza più bassa, sono diretti anche verso epitopi antigenici differenti ed hanno un ruolo patogenetico ancora da definire. Descriviamo tre casi di vasculite sistemica MPO-ANCA positiva, secondari ad infezione da Strongyloides Stercoralis, sclerosi sistemica e silicosi.

Caso clinico 1

Donna 66 anni, viaggio in Messico e Sri Lanka.

All’esordio febbricola e tosse. Dopo 6 mesi comparsa di  febbre, rapido calo ponderale e insufficienza renale acuta (IRA) con pCr da 1.7 a 3.7 mg/dl, sindrome nefritica, anemia severa, positività degli indici di flogosi (PCR, VES, fibrinogeno, aptoglobina). Gli esami di laboratorio dimostravano: ipereosinofilia ed iper-IgE (893 mg/dl), HBsAg 443 UI/ml, HBV-DNA 62 copie, Ab anti-Strongyloides Stercoralis IgG positivi, parassitologico fecale a fresco e dopo fissazione in formalina negativo; MPO-ANCA 116 IU/ml. La TAC torace ad alta definizione dimostrava noduli con aspetto “tree-in-bud” da flogosi delle piccole vie aeree, linfoadenomegalie mediastiniche. La broncoscopia con BAL evidenziava prevalente cellularità monocito-macrofagica, aumento dei linfociti T attivati, negativa la ricerca di Strongyloides. La TAC dei seni nasali-paranasali indicava pansinusite.

Veniva effettuata biopsia renale con riscontro di Glomerulonefrite extracapillare con crescents cellulari e fibrosi, necrosi fibrinoide e tubulite (figura 1), segni di avanzata cronicizzazione (9/13 glomeruli in sclerosi, atrofia/fibrosi tubulo-interstiziale). (figura 2-3)

Terapia: steroidi + irvemectina + lamivudina per 6 mesi; successivamente micofenolato mofetil (MMF) per persistenti segni di attività di vasculite renale. Si otteneva significativo recupero della funzione renale (pCr 1.4 mg/dl), negatività ANCA ed anticorpi anti-Strongyloides.

Caso clinico 2

Uomo, 66 anni.

Sclerodermia sistemica con coinvolgimento polmonare severo (fibrosi interstiziale, ipertensione polmonare con cardiopatia dilatativa destra) e rettocolite ulcerosa. In terapia con sildenafil, epoprostenolo, bosentan.

All’esordio febbre ricorrente, dispnea a riposo, insufficienza renale cronica (pCr 1.3 mg/dl) riacutizzata a rapida progressione (pCr 8 mg/dl) con sedimento nefritico. A domicilio terapia steroidea per os. All’ingresso il paziente era ipoteso (85/60 mmHg), dispnoico con necessità di supporto ventilatorio. Per alterazione della PCR (13 mg/dl) e della Procalcitonina (46 ng/ml), anche se con emocolture negative, veniva iniziata terapia antibiotica con piperacillina e tazobactam e.v. Emodialisi per oligo-anuria. Tests immunologici: ANA speckled 1:640, Fattore reumatoide 331 UI/ml, IL-8 323/IL6 41 pg/ml, MPO-ANCA 146 UI/ml.

La TAC torace ad alta definizione dimostrava ampie aree con aspetto “ground glass” e micronoduli. Il broncolavaggio escludeva alveolite emorragica ma dimostrava aumento dei neutrofili, macrofagi giganti e linfociti attivati CD 3+ HLA-DR +, elevati livelli di IL8 (323 pg/ml). Isolamento colturale di Acinetobacter Baumannii, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophila.

Non veniva eseguita biopsia renale a causa delle severe condizioni cliniche e per quadro clinico-laboratoristico altamente suggestivo, che non avrebbe modificato l’approccio terapeutico.

Terapia: boli mensili di ciclofosfamide 500 mg per 4 mesi, trimetoprim/sufametossazolo, poi MMF.

Rapida remissione dei sintomi sistemici, negatività dei markers flogistici, normalizzazione del titolo ANCA. Dopo circa due mesi, dialisi-indipendenza con pCr stabile di 2.8 mg/dl. Scomparsa delle aree di “ground glass”.

Caso clinico 3

Uomo, 51 anni.

Fumatore, esposizione diretta a silice per 18 anni.

Alcuni mesi prima del ricovero riscontro accidentale di insuffcienza renale (pCr 2.9 mg/dl) con sindrome nefritica e nefrosica (proteinuria 7 g/die), IL-8  630 pg/ml, MPO-ANCA > 220 IU/ml. Una biopsia cutanea lesionale su dermatite maculare evidenziava un quadro compatibile con scleroderma. Veniva eseguita biopsia renale con evidenza di Glomerulosclerosi segmentale variante collapsing con lesioni attive di necrosi fibrinoide e lesioni croniche di atrofia/fibrosi tubulo-interstiziale (Figura 4-6). La TAC del torace indicava esiti pleuro-parenchimali biapicali, enfisema, linfoadenopatie mediastiniche ed ascellari. La broncoscopia con BAL mostrava prevalenza di cellule monocito-macrofagiche con inclusi pigmentari ed aumento dei linfociti T CD 8+.La PET con 18 F-FDG evidenziava accumulo (SUV max 4.5) a livello delle adenopatie in sede sottocarenale da riferire a patologia infiammatoria. La videomediastinoscopia con biopsie linfonodali consentiva la diagnosi di linfoadenite con noduli silicotici.

Terapia con steroidi e ciclofosfamide in boli mensili proseguita per 4 cicli, ma senza efficacia per ulteriore progressione dell’insufficienza renale fino alla fase uremica (ESRD).

Conclusioni

I tre case report suggeriscono un link patogenetico tra fattori triggering (infestazione da Strongyloides faecalis, SSc, silicosi) e la produzione di ANCA. Nel corso della storia clinica dei pazienti affetti la formazione degli ANCA, come degli ANA o degli anticorpi anti-fosfolipidi, puo’ determinare la malattia autoimmune e quindi lo sviluppo delle manifestazioni cliniche, oppure puo’ essere solo una semplice positività sierologica.

Rari casi aneddotici di infestazione/superinfezione da Strongyloides e vasculite sono segnalati (Rajapurkar M - 2007) [1]. E’ noto che le infezioni acute o croniche possono indurre vasculiti mediate sia da MPO e PR3-ANCA (Konstantinov KN - 2013) [2] che da nuovi ANCA vs antigeni citoplasmatici diversi, BPI e LAMP2 (Savage CO - 2011) [3] (full text), che hanno un ruolo nella patogenicità dei batteri Gram-negativi. La diagnosi differenziale tra infezione ANCA-associata e vasculite ANCA-mediata puo’ essere difficile. Alcune infezioni severe, in particolare l’endocardite infettiva (Ying CM - 2014) [4] (full text), puo’ essere associata ad ANCA e mimare la vasculite, portando ad erronea diagnosi e ad inappropriato trattamento con conseguenze disastrose. E’ invece accertato il ruolo dello Staphylococcus aureus nell’indurre relapse di vasculite mediante la stimolazione dell’immunità innata ad opera di superantigeni batterici (Vojdani A - 2014) [5] (full text).

L’associazione di SSc e vasculite sistemica è stata descritta raramente. Nei casi in cui si sviluppa vasculite renale, si pone il problema della diagnosi differenziale con la crisi renale sclerodermica, che richiede un approccio terapeutico differente. Nei reports di SSc associata a vasculite sistemica ANCA-associata (Quéméneur T - 2013) [6] i pazienti sono spesso normotesi, la comparsa della vasculite è tardiva e la forma istologica è la glomerulonefrite extracapillare MPO positiva, non essendo stati descritti anti-PR3 ANCA in corso di SSc. La similitudine con il caso clinico 2 non ha reso necessario, a nostro avviso, l’esecuzione dell’accertamento bioptico e ci ha indotti ad iniziare terapia immunosoppressiva.

L’esposizione al silicio è stata correlata a malattie autoimmuni (artrite reumatoide, SSc, sindrome di Sjogren, sarcoidosi). L’associazione tra silicio ed ANCA è stata descritta ma non è definito il loro ruolo patogenetico nell’indurre vasculiti sistemiche (Ghahramani N - 2010) [7] (full text). Una review della letteratura ha analizzato 86 pazienti esposti a silicio per almeno cinque anni (Bartunkova J - 2006) [8], riscontrando la prevalenza degli ANCA tra gli esposti rispetto ai controlli e un alto rischio di micropoliangiti dopo un’esposizione prolungata. Un case report recente (Vega Miranda J - 2014) [9] (full text) descrive un paziente affetto da silicosi e micropoliangite ANCA positiva in cui il pattern istopatologico era del tutto simile al nostro paziente, ovvero glomerulonefrite con sclerosi segmentale e globale, aspetto collapsing e necrosi fibrinoide trattato con terapia immunosoppressiva e plasmaferesi. Il nostro caso conferma la probabile associazione tra vasculite sistemica e prolungata esposizione a silicio. Nella silicosi l’iniziale organo affetto è il polmone, dove l’esposizione al silicio e la presenza degli ANCA danno luogo a produzione di citochine proinfiammatorie e di specie reattive dell’ossigeno (ROS): il silicio mediante attivazione dei macrofagi, gli ANCA mediante attivazione dei neutrofili.

In conclusione, è ipotizzabile che in soggetti geneticamente predisposti vari triggers inducano la produzione di autoantigeni riconosciuti dal sistema immune con conseguente produzione di autoanticorpi e lo sviluppo di manifestazioni cliniche di malattie autoimmuni quali le vasculiti ANCA-associate. L'identificazione dei triggers dell'autoimmunità potrebbe essere utile nello sviluppo di nuove terapie mirate ai mediatori dei processi immunopatogenetici.