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Malattie rare

LA GASTRITE CRONICA ATROFICA AUTOIMMUNE: UNA NUOVA CAUSA DI AMILOIDOSI AA

poster

Introduzione

L'amiloidosi secondaria o reattiva (Amiloidosi AA) è una malattia proteiforme associata a malattie reumatologiche, infettive, neoplastiche o ereditarie come le sindromi da febbri periodiche.

L'incidenza delle forme ad eziologia non nota è in aumento, e tra l'8 e il 28% dei pazienti presenta forme idiopatiche non responsive alla terapia (Lachmann 2007 [1] (full text)). La precoce diagnosi della patologia sottostante rappresenta il principale obiettivo clinico in quanto consente una terapia mirata ed efficace nel bloccare la produzione di sostanza amiloide, con conseguente remissione delle lesioni anatomo patologiche e della funzione degli organi coinvolti

Il coinvolgimento renale rappresenta il quadro di esordio più frequente nei pazienti affetti. Generalmente il danno renale consiste in una nefropatia acuta con sindrome nefrosica o in una più insidiosa nefropatia progressiva che spesso evolve in insufficienza renale cronica terminale (Yilmaz 2013 [2])

Caso clinico

Uomo di 62 anni. Familiarità positiva per tumore gastrico, ipertensione, diabete mellito di tipo 2.
Pregresso intervento di posizionamento di endoprotesi per aneurisma aortico, pregressa correzione chirurgica di fistola perianale (2005)

Dal 2005 al 2011 episodi ricorrenti di febbre con defervescenza spontanea entro 48 ore. Riscontro di elevati livelli plasmatici di proteina amiloide sierica A (Serum Amiloide A - SAA), proteina C reattiva (PCR) e cromogranina.

Indagini colturali e sierologiche escludevano infezioni sottostanti (Borrelia, Mycoplasma, CMV, EBV, Treponema, HIV, malaria e Leishmania, parassitosi). Esami strumentali negativi (TC total body, AngioTC polmonare, FDG-PET/CT total body, scintigrafia con leucociti marcati). Agoaspirato del grasso periombelicale negativo per amiloide. Gastroscopia: depositi Rosso Congo positivi alla biopsia endoscopica di un polipo gastrico

2012 seconda gastroscopia: conferma di depositi di sostanza amiloide, reazione immunoistochimica positiva per anticorpi anti-SAA cui corrispondevano, in microscopia elettronica mediante immunogold, fibrille amiloidi di tipo AA a livello interstiziale e perivascolare (Figura 1).

2013 comparsa di insufficienza renale acuta e proteinuria nefrosica. Alla biopsia renale: depositi diffusi di amiloide Rosso-Congo positivi nel mesangio, nell'interstizio e nelle pareti delle arterie/arteriole (Figura 2, Figura 3). Per anemizzazione acuta da emorragia addominale veniva effettuata splenectomia, con riscontro di depositi tissutali di amiloide. Per l'ulteriore incremento dei livelli plasmatici di cromogranina veniva eseguita la terza gastroscopia con biopsie multiple (secondo l'Updated Sydney System) [3] e veniva posta diagnosi di gastrite cronica atrofica (CAG),  associata ai diffusi depositi di amiloide (Figura 4 e 5). La positività degli anticorpi anti cellule parietali gastriche (1:320), ANA (1:320), anti-dsDNA (450 UI/ml; IFA Crithidia negativo) e l’ipergastrinemia supportavano questa diagnosi (Tabella - Figura 6). I test genetici per la Febbre Familiare Mediterranea e per la sindrome febbrile periodica associata al recettore del TNF (TRAPS) erano negativi.

Veniva quindi posta diagnosi di amiloidosi sistemica secondaria a CAG con interessamento gastrico, renale e splenico.

Discussione

Riportiamo il caso di un paziente affetto da gastrite cronica atrofica (CAG) associata ad amiloidosi sistemica confermata da multiple biopsie in differenti organi (stomaco, rene, milza).

La CAG è una condizione infiammatoria cronica ad andamento progressivo che coinvolge esclusivamente il corpo gastrico e risulta nella sostituzione delle cellule parietali con mucosa atrofica e metaplasica. La patogenesi non è chiara, ma appare legata ad uno stato infiammatorio persistente citochino-dipendente, associato ad alterazioni del sistema dell'immunità innata. L'attivazione dei processi autoimmuni mediata dai linfociti T attivati determina la produzione di autoanticorpi diretti contro la pompa protonica delle cellule parietali con distruzione delle stesse e conseguenti ipo/acloridria, alterazioni del microbioma gastrico, produzione di nitrati e attivazione della carcinogenesi gastrino-mediata con sviluppo di tumori neuroendocrini (Neumann 2013 [3]).

La CAG per la sua eziopatogenesi può essere annoverata tra le malattie auto infiammatorie (AIDs - Auto Inflammatory Diseases). Le AIDs rappresentano una nuova entità clinica caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e infiammazione sistemica. Esse sono legate alle ben note patologie autoimmuni (ADs - Autoimmune Diseases) e sono riconosciute come disordini, genetici o meno, dell’immunità innata, con disregolazione della IL-1ß da attivazione dell’inflammasoma (Grateau 2013 [4]). Le AIDs sono associate ad un’elevata incidenza di amiloidosi AA. L’infiammazione cronica che caratterizza sia AIDs che ADs porta a misfolding della proteina amiloide AA e alla deposizione di amiloide in entrambe le malattie, meno frequentemente nelle ADs. L’amiloidosi AA rappresenta la complicanza più severa della maggior parte delle AIDs, e normalmente si manifesta nei pazienti non trattati (Doria 2012 [5])

Conclusioni

Riteniamo che la gastrite cronica atrofica rappresenti un trigger amiloidogenetico ideale, a causa della sua eziopatogenesi che vede coinvolta l'infiammazione cronica citochino mediata e l'alterazione dell'immunità innata con produzione di autoanticorpi. La prevalenza nello storm citochinico di IL-1 e IL-6 e l'attivazione dell’inflammasoma suggeriscono la potenziale efficacia terapeutica di farmaci biologici ad azione anti citochinica (e.g.anti IL-1r - anakinra).

release  1
pubblicata il  27 settembre 2014 
da M. Santostefano, L. Badiali, A. Boneschi, L.B. De Sanctis, D.Malvi, P. Preda, F.Sorrentino, A. Santoro
(U.O. Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione - Policlinico S.Orsola Malpighi - Bologna, Istituto di Anatomia Patologica - Policlinico S.Orsola Malpighi - Bologna)
Parole chiave: amiloidosi, autoimmunità, biopsia renale, glomerulonefriti, insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, malattie rare, proteinuria, terapie biologiche
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