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Malattie rare

Amiloidosi da lisozima, dal caso clinico alla revisione sistematica della letteratura

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RAZIONALE

L'amiloidosi è una malattia sistemica in cui proteine solubili precipitano nei tessuti sotto forma di fibrille insolubili causando danno d'organo. Attualmente sono state descritte circa 20 proteine potenzialmente amiloidogene. Durante il processo di amiloidogenesi tali molecole assumono una conformazione a foglietto-β coprecipitando con la sostanza P, un peptide isolabile in tutti gli accumuli amilacei. Le più comuni forme di amiloidosi sono quelle secondarie alle discrasie plasmacellulari (amiloidosi AL) e alle malattie infiammatorie croniche (AA). Le altre forme note sono dovute a anomalie genetiche che inducono produzione di proteine aberrnti e prone alla formazione di β-fibrille. Il lisozima (Ly)  è un enzima batteriolitico di 14kDa prodotto dai monociti e dai polimorfonucleati. 6 mutazioni del gene Ly sono associate ad una rara forma ereditaria di amiloidosi sistemica (ALy) associata in letteratura all'insufficienza renale cronica (IRC). In questo studio è stato descritto un nuovo caso di ALy e si è provveduto ad effettuare una revisione sistematica della letteratura riguardante tale disordine.

CASISTICA E METODI

La storia clinica del paziente è stata ricostruita tramite la raccolta di un'anamnesi dettagliata e l'analisi della documentazione clinica disponibile. La ricerca elettronica è stata condotta in parallelo da due operatori indipendenti sui database EMBASE e MedLine utilizzando come interfacce OVID e PubMed rispettivamente. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: lysozyme, amyloidosis, amyloid. Sono stati inclusi nello studio tutti gli articoli provvisti di dati clinici.

RISULTATI

Caso clinico: Il probando è un maschio di 56 anni fumatore e sovrappeso, affetto da ipertensione, cirrosi-HCV, adenosplenomegalia. Il primo riscontro di IRC risale all'età di 46 anni. La biopsia renale, eseguita per proteinuria nefrosica ed IRC moderata a 51 anni, ha mostrato un quadro di amiloidosi AA- e AL-negativo, l’immunofluorescenza ha mostrato un diffuso deposito parenchimale di Ly. L’analisi genetica ha identificato il polimorfismo di un singolo nucleotide (PSN) sul codone 64 del gene del lisozima causante la sostituzione aminoacidica triptofano/arginina (W64R). Attualmente il paziente è sottoposto a trattamento dialitico con clearance residua di 8ml/min ed è in lista per eseguire il trapianto renale.

La ricerca elettronica ha prodotto 332 risultati, ne sono stati selezionati 18 di cui 14 con dati individuali di 55 pazienti. Le mutazioni più frequenti sono W64R e D67H descritte in 23 e 21 pazienti appartenenti a 6 e 4 famiglie rispettivamente. Altri SNP sono descritti in singole famiglie: 6 pazienti con I56T, 3 F57I, 1 Y54N; in un caso è stata descritta la presenza contemporanea sullo stesso allele di 2 PSN non associati singolarmente ad ALy (W112R e T70N). Le manifestazioni cliniche sono eterogenee e non correlano con gli PSN (p>0.2); i pattern familiari sono chiaramente identificabili e indicano il coinvolgimento di altri fattori ereditari (p<0.05).

L'IRC è la complicanza più frequente ed è stata riscontrata in 32 pazienti (58.2%), di questi 21 hanno necessitato di terapia sostitutiva. Il quadro clinico più comune è quello della sindrome nefrosica associata a peggiormaneto funzionale progressivo. L'età di esordio e la rapidità di progressione sono ampiamente variabili. 7 pazienti sono stati sottoposti a trapianto renale con buon esito. Il coinvolgimento gastroenterico è riportato in 15 casi (27.3%), quello epatico in 9 (16.4%), sintomi comuni sono: diarrea, dispepsia, malassorbimento. La rottura di fegato (7 casi) necessita di trapianto epatico d’urgenza. Altri sintomi descritti sono: sindrome sicca, cardiomiopatia, dermatosi, adenosplenomegalia, rottura linfonodale. Coinvolgimento istologico è stato descritto nel midollo ematopoietico, polmone, tiroide, surreni. La recidiva istologica sugli organi trapiantati è pressochè costante. Attualmente è stato descritto un solo caso di paziente deceduto in età geriatrica senza sintomi e con diagnosi molecolare di malattia.

CONCLUSIONI

ALy è una amiloidosi sistemica familiare autosomica dominante a penetranza incompleta ed espressività altamente variabile. La nostra analisi ha dimostrato che l'IRC è la complicanza più frequente ed ha prognsi relativamente infausta (stadio terminale raggiunto nel 65% dei casi). L'ALy è una malattia rara ed orfana e attualmente sono disponibili solo terapie di supporto. In futuro l'istituzione di un registro e/o un coordinamento nazionale o sovranazionale potrebbe migliorare la gestione clinica di tale patologia.

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pubblicata il  27 settembre 2014 
da Sergio Dellepiane, Alessandro D Quercia, Fabiola Pagani, Martina Ferraresi, Ilenia Merlo, Alberto Boido, Vincenzo Cantaluppi, Cesare Guarena, Gianluca Leonardi, Massimo Gai, Silvia Ferrario, Luigi Biancone
(S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto U., Dipartimento di Scienze Mediche, AOU Citta' della Salute e della Scienza e Universita' di Torino, Torino)
Parole chiave: amiloidosi
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