Il fattore Nrf2 è un importante regolatore dei geni che codificano gli enzimi antiossidanti e detossificanti di fase II, ubicato nel citoplasma cellulare, dove è legato ad una molecola di repressore, il Keap-1. In presenza di specie reattive dell’ossigeno (ROS), peculiari dello stress ossidativo, Nrf2 si dissocia da Keap1 e innesca la risposta antiossidante (Fig. 1). Lo stress ossidativo e l'infiammazione sono caratteristiche comuni nella malattia renale cronica (CKD), ma il potenziale coinvolgimento del sistema Nrf2-Keap1 nella malattia cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale cronica non è stato ancora valutato. In questo studio abbiamo testato l'ipotesi che un’alterazione del sistema Nrf2-Keap1 può essere coinvolta nell’alto rischio cardiovascolare dei pazienti con CKD, utilizzando l’approccio della Randomizzazione Mendeliana.
Abbiamo studiato 9 polimorfismi del gene Nrf2 e 3 polimorfismi del gene Keap1, che coprono tutta la variabilità genetica di entrambi i geni (Fig. 2), analizzando la relazione tra questi SNPs e il tasso di incidenza di eventi cardiovascolari in una coorte di 759 pazienti con CKD di stadio 2-5.
Durante il follow-up (31 mesi), 124 pazienti hanno avuto eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Dei 12 polimorfismi indagati, solamente rs11085735 del gene Keap1 risultava associato con gli eventi cardiovascolari. La distribuzione genotipica dell’rs11085735 di Keap1 risultava in Equilibrio di Hardy Weinberg (χ2=0.02, P=0.88). Nessuna differenza per i fattori di rischio demografici e biochimici è stata trovata tra pazienti CC e pazienti AA/AC, analizzati secondo un modello dominante (randomizzazione mendeliana) (tab.1).
Il tasso di incidenza di eventi cardiovascolari era due volte maggiore nei pazienti omozigoti o eterozigoti per l'allele A di rs11085735 (HR: 1.85, 95% CI: 1,20-2,84, P=0.005) rispetto ai pazienti con il genotipo CC (Fig 3).
Questa relazione veniva pienamente confermata in un’analisi multivariata, dopo aggiustamento per una serie di fattori di rischio tradizionali e peculiari della CKD (HR: 1,75, 95% CI: 1,13-2,71, P=0,01).
L'allele A del polimorfismo rs11085735 del gene Keap 1 è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari nei pazienti con CKD.
Questi dati supportano l'ipotesi che in questa popolazione i polimorfismi nei geni del sistema Nrf2-Keap1 rappresentano rilevanti marcatori genetici di un alto rischio cardiovascolare.
Maimone I, Cicchetti T, Parisi T, Plutino D, Santoro O, Grandinetti F, Natale G, Chiarella S, Pinciaroli A, Audino A, Mannino M, Caridi G, Marino F, Parlongo G, Pugliese M, Garozzo M, Caruso A, Fatuzzo P, Rapisarda F, D’Anello, Reina A, Bruzzese V, Fabiano F, Caglioti A, Papalia T, Gullo M, Guido A, Fersini S, Pinna M, Campo S, Palma L, Tramontana D, Mancuso F, Curti C.
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