È noto che la gestione terapeutica del paziente diabetico con insufficienza renale cronica è piuttosto complessa in quanto la terapia farmacologica va rapportata al grado di funzionalità renale residua [Lubowski [1] et al.] - [KDOQI [2]]. Alcuni farmaci ipoglicemizzanti (Figura 1) sono controindicati, come la metformina, o non sono consigliati, come nel caso delle solfaniluree, per il potenziale rischio di ipoglicemie da accumulo. Anche la stessa terapia insulinica necessita di una riduzione del dosaggio nelle fasi avanzate della Chronic Kidney Disease (CKD) per evitare pericolose crisi ipoglicemiche. Da alcuni anni è stato introdotto [Mikhail N [3].] l'utilizzo degli inibitori del DDP-4 in pazienti con diabete di tipo 2 con insufficienza renale moderata o grave e l'impiego senza limitazioni anche nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di trattamento dialitico (Figura 2). Tra gli inibitori del DPP-4, sitagliptin, vildagliptin e saxagliptin sono prevalentemente eliminati per via renale ed in caso di insufficienza renale, quando la clearance della creatinina è < 50 ml/min , il dosaggio deve essere ridotto. Il linagliptin al contrario, grazie alla sua eliminazione non renale non necessita di aggiustamento posologico anche nei soggetti con insufficienza renale severa (GFR < 30 ml/min) [Scheen AJ.] [4].
Abbiamo condotto uno studio osservazionale prospettico su una coorte di 60 soggetti con DMT2 e con CKD in stadio IV. Abbiamo selezionato un campione di 15 soggetti che assumeva un inibitore del DPP-4 da più di sei mesi, raffrontandolo con il resto dei pazienti che pur presentando caratteristiche analoghe di CKD, assumeva una terapia con “vecchi” farmaci: repaglinide (14), repaglinide+insulina ritardo (10) terapia insulinica intensiva (21). In tutti i gruppi abbiamo rilevato: 1) l’efficacia terapeutica della terapia, mediante la valutazione dell’emoglobina glicata e del profilo glicemico; 2) l’eventuale insorgenza di: a) “episodi ipoglicemici”; b) “effetti indesiderati”; c) accelerazione della progressione della CKD.
Tutti i pazienti in trattamento con inibitori del DPP-4 non hanno manifestato crisi ipoglicemiche, né eventi avversi, né effetti negativi sulla progressione della CKD. L’emoglobina glicata ha denotato una maggiore stabilità rispetto agli altri gruppi. Nel gruppo di pazienti in trattamento intensivo con insulina si è verificata una maggiore tendenza all'insorgenza di "crisi ipoglicemicche" rispetto ai soggetti in trattamento con insulinizzazione basale e terapia con inibitori del DPP-4.
Anche se gli inibitori del DPP-4, salvo qualche eccezione, sono prevalentemente eliminati per via renale e la dose in caso di CKD di grado elevato dev’essere ridotta, si sono dimostrati nella nostra esperienza farmaci vantaggiosi nei diabetici nefropatici, coniugando un’adeguata efficacia con una buona tollerabilità anche in caso di ESRD, ove l’unica opzione terapeutica era rappresentata dall’insulina. Le prospettive di un probabile effetto antiproteinurico [ Nistala R] [5], antiinfiammatorio [Nakamura], [6] [Connelly KA [7]] e cardioprotettivo potrebbero comportare un loro uso preferenziale proprio nei soggetti diabetici con imalattia renale cronica.
[1] Lubowsky ND, Siegel R, Pittas AG et al. Management of glycemia in patients with diabetes mellitus and CKD. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2007 Nov;50(5):865-79
[2] National Kidney Foundation KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2012 Nov;60(5):850-86
[3] Mikhail N Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Postgraduate medicine 2012 Jul;124(4):138-44
[4] Scheen AJ Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Expert opinion on drug metabolism & toxicology 2013 May;9(5):529-50
[5] Nistala R, Habibi J, Aroor A et al. DPP4 Inhibition attenuates filtration barrier injury and oxidant stress in the zucker obese rat. Obesity (Silver Spring, Md.) 2014 Jul 4;
[6] Nakamura Y, Tsuji M, Hasegawa H et al. Anti-inflammatory effects of linagliptin in hemodialysis patients with diabetes. Hemodialysis international. International Symposium on Home Hemodialysis 2014 Apr;18(2):433-42
[7] Connelly KA, Bowskill BB, Advani SL et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition improves left ventricular function in chronic kidney disease. Clinical and investigative medicine. Medecine clinique et experimentale 2014 Jun 1;37(3):E172
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