Lo studio ha indagato gli effetti ad 8 settimane di 25 mg di clortalidone (CTD) come farmaco antiipertensivo aggiuntivo in ipertesi con bassa funzione renale paragonati ad ipertesi con funzione renale conservata.
Studio prospettico, a bracci paralleli, singolo cieco, centro unico, per il paragon degli effetti di 25 mg CTD tra ipertesi a bassa funzione renale ed ipertesi con funzione renale conservata come definito da estimated glomerular filtration rate (eGFR).
Criteri di inclusione: Entrambi i sessi, età 25-74 anni; ipertensione non controllata (SBP ≥140 e/o DBP ≥90) in presenza di regolare trattamento con farmaci anti-ipertensivi non-diuretici da almeno 3 mesi; work-up diagnostico per ipertensione e nefropatia completato con almeno un valore di eGFR 3-6 mesi prima della screening visit.
Criteri di esclusione: Età <25 anni or ≥75 anni; presenza o precedente diagnosi di controindicazioni al CTD (disidratazione, anuria, gotta, litiasi uratica, allergia o intolleranza al CTD o molecule correlate); trattamento con diuretici di qualsiasi classe attuale o nei passati tre mesi; trattamento con 4 o più farmaci antiipertensivi; ipertensione severa (SBP ≥180 e/o DBP ≥110 mmHg); stenosi arteria renale; rischio di eGFR impreciso (amputazioni maggiori, massa muscolare anomala, body mass index<18.5 kg/mq, dieta vegetaria, trattamento con farmaci inibenti secrezione tubulare di creatinina); trattamento con diete ristrette (ipocalorica, iposodica, ecc.); gravidanza o allattamento; demenza o altri deficit cognitivi; alcolismo o uso di droghe; uso di FANS; diagnosi recente (≤3 mesi) di malattie cardiovascolari maggiori (ictus, angina, infarto miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca, valvulopatie) o di co-morbilità severe (tumori, malassorbimento, insufficienza epatica o respiratoria).
I Pazienti eligibili erano arruolati e divisi nei due seguenti bracci sulla base dei valori di eGFR:
- ipertesi con almeno due valori di eGFR stabilmente <60 mL/min x 1.73 mq negli ultimi 3 mesi (<60group); - ipertesi con almeno due valori di eGFR stabilmente ≥60 mL/min x 1.73 mq negli ultimi 3 mesi (controlgroup).
Venivano esclusi i pazienti con valori di eGFR non stabilmente <60 mL/min x 1.73 mq o ≥60 mL/min x 1.73 mq.
I dati alla seconda visita di screening erano presi com valori pre-trattamento (baseline). Ai pazienti arruolati in entrambi i bracci veniva prescritto CTD 25 mg/dì da assumere al risveglio del mattino. CTD era fornito dal SSN (Igroton 25 mg tablets, Amdipharm Ltd). Visite di follow-up erano effettuate alle settimane 1, 2, 4, 6 ed 8 dal baseline. Visite di screening e follow-up erano effettuate sempre di pomeriggio tra le 14:30 e le 18:00. Segni vitali, peso, pressione, frequenza, compliance, ede eventi avversi erano valautati ad ogni visita. Gli effetti del CTD sui parametri di laboratorio erano valutati con analisi effettuate 3-4 giorni prima della visita di screening e di nuovo prima della visita alla settimana 8.
Il disegno dello studio era basato sulla continuazione della dieta libera abituale e della terapia in atto allo screening. Il dosaggio del CTD e di altri farmaci era mantenuto costante. Il disegno dello studio non permetteva l’inizio di nuovi trattamenti nel corso dello studio. Se tale eventualità si realizzava il paziente era escluso dallo studio (protocol violation).
Il trattamento con CTD era interrotto in caso di richiesta del paziente, eventi avversi, ipotensione (SBP<110 o DBP<60 mmHg). In caso di interruzione del trattamento, al paziente veniva offerta l’opportunità di una visita post-interruzione seguita da test di laboratorio 1-2 settimane dopo l’interruzione del CTD.
La Figura 1 riassume il disegno dello studio.
Medici addestrati ciechi al tipo di trattamento farmacologico misuravano la pressione arteriosa secondo i protocolli WHO con sfigmomanometri a mercurio e cuffie di dimensione appropriata in pazienti seduti da 5 min. Erano effettuate 3 misure ad intervalli di 1-2 min. La media delle ultime due era usata per l’analisi.
Body mass index era calcolato come peso/altezza2. Le analisi di laboratorio erano effettuate con biochimica automatizzata da laboratori certificati dal SSN con l’uso di dosaggi della creatinina IDMS-traceable.
eGFR era calcolato con l’equazione CKD-EPI;
La creatininuria era usata come marker della generazione di creatinina; La calcemia totale era corretta per albuminemia.
La Figura 2 mostra la statistica descrittiva dei pazienti partecipanti allo studio. Al baseline i 2 gruppi differivano per eGFR (<60_group e ctr_group: n= 60 e 60; media = 39 e 76; range = 15-59 e 60-104) ma non per sesso, età e pressione arteriosa (PA)
Dopo l’aggiunta di CTD, i valori di PAS e PAD diminuivano in entrambi i gruppi a partire dalla visita della settimana 1 ma la diminuzione massima era raggiunta alla visita della settimana 2 (Figura 3).
Le variazioni individuali di PAS e PAD alla visita della settimana 8 erano una diminuzione in tutti gli ipertesi del gruppo eGFR<60 ed in tutti gli ipertesi controllo senza differenze significative tra i gruppi. (Figura 4).
La Figura 5 riassume i dati relativi alle variazioni dopo otto settimane di trattamento di pressione arteriosa, frequenza cardiaca e peso con le differenze LSM inter-gruppo per questi dati. Le variazioni di PAS e PAD erano un calo significativo rispetto al basale in entrambi i gruppi senza differenze significative inter-gruppo.
L'incidenza di effetti collaterali dopo 8 settimane di trattamento con CTD complessivamente non era significativamente differente tra i due gruppi (Figura 6).
Lo studio dimostra che l’aggiunta di 25 mg CTD “on the top” di altra terapia anti-ipertensiva induce effetti pressori simili ed effetti collaterali simili in pazienti con funzione renale ridotta e pazienti con funzione renale conservata.
I risultati sono in accordo con le conclusioni di piccoli studi clinici sui tiazidici nell’insufficienza renale ed in aperto contrasto con l’idea priva di evidenze che tiazidici e farmaci correlati siano inefficaci nei pazienti con bassa funzione renale.
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