La “malattia IgG4-correlata” è una condizione patologica caratterizzata da elevati livelli di IgG4 nel siero, infiltrati di plasmacellule e fibrosi in diversi organi quali ghiandole linfatiche, pancreas e rene. Una rara manifestazione della malattia IgG4-correlata è la nefropatia membranosa (NM) la cui patogenesi, in questa particolare condizione clinica, non è nota.
Abbiamo precedentemente descritto un caso di malattia IgG4-correlata e NM, con depositi glomerulari di IgG3 anti-superossido dismutasi 2 (SOD2). Il paziente risultava negativo per la presenza di anticorpi contro il recettore della fosfolipasi A2 - marcatore della NM idiopatica – e presentava depositi glomerulari costituiti prevalentemente da IgG4.
Nel presente studio abbiamo indagato il ruolo patogenetico delle IgG4 nell’indurre danno al podocita che caratterizza la NM. Nel tessuto bioptico renale l’espressione di anidrasi carbonica II (CAII), un candidato autoantigene nella malattia IgG4-correlata, è aumentata nel glomerulo e colocalizza con le IgG4 nei podociti. La presenza di CAII e IgG4 negli immunodepositi ha suscitato l’interesse ad approfondire il rapporto causale tra le due proteine nei podociti. I risultati degli esperimenti in vitro dimostrano che le IgG4 anti-CAII causano acidificazione del pH intracellulare con conseguente disfunzione mitocondriale, eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno ed alterazioni del citoscheletro. Questi eventi portano all’esternalizzazione sulla membrana plasmatica dell’enzima mitocondriale SOD2 che potrebbe diventare un neoantigene. I risultati in vitro sono stati confermati utilizzando sieri di pazienti con malattia IgG4-correlata appartenenti ad una coorte giapponese. Questi pazienti non presentavano anticorpi anti SOD2.
E’ ancora materia di studio comprendere perché solo alcuni pazienti sviluppino anticorpi reattivi contro il neoantigene SOD2, probabilmente responsabili dell’insorgenza di NM. Studiare come le IgG4 possano provocare la malattia in pazienti con questi disordini costituisce un’opportunità unica per comprendere i meccanismi anche nei casi più comuni di NM non legata ad elevati livelli di IgG4
