Tenofovir è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa impiegato nel trattamento dell’HIV (Cihlar T. - 2010 [1]); nonostante sia un farmaco molto ben tollerato, può determinare insufficienza renale acuta nello 0.7 - 10% e disfunzioni tubulari (S. di Fanconi e diabete insipido nefrogenico) nel 22- 81% dei pazienti trattati (Wyatt CM. - 2009 [2], Labarga P. - 2009 [3]). Viene eliminato a livello renale per filtrazione e secrezione nel tubulo contorto prossimale (TCP). Qui entra nella cellula in sede basolaterale e viene secreto nel lume tubulare attraverso MRP4 (Multidrug-resistance associated protein 4) (Figura 1 Ross M.J. - 2014) [4]. L’accumulo del farmaco nel TCP determina danno mitocondriale e nefrotossicità. La contemporanea somministrazione di anti-infiammatori non steroidei (FANS) inibisce MRP4 con conseguente accumulo intracellulare di tenofovir e danno renale (Imaoka T. - 2007 [5] (full text)).
Riportiamo un caso di IRA per nefrotossicità da tenofovir in associazione all’assunzione di salicilato.
Si tratta di un paziente di 50 anni in trattamento antiretrovirale con triplice terapia (efavirenz, emtricitabina,tenofovir), ricoverato per insufficienza renale acuta severa a diuresi conservata (creatinina 8,1 mg/dl, urea 148 mg/dl) ed anomalie urinarie (proteinuria di 1.5-2,0 g/die, leucocituria, cilindruria ialina, glicosuria). Esami immunologici ed infettivologici (ANCA, ANA, ENA, antidsDNA; HBV, HCV, Brucella) tutti negativi. Concomitavano anemia necessitante emotrasfusione ed ipertensione arteriosa. L'ecografia renale mostrava reni di dimensioni conservate con rapporto parenchimocentrale ridotto per iperecogenicità della corticale.
Unico dato anamnestico rilevante l’assunzione di salicilato ad alte dosi per iperpiressia nelle settimane antecedenti il ricovero. Funzione renale normale pre-ricovero.
Si procedeva pertanto all'accertamento nefrobioptico:l'esame istologico non mostrava un quadro di glomerulopatia in atto, bensì una patologia tubulointerstiziale (Figure 2 e 3), evidentemente secondaria a tenofovir assunto insieme a salicilato, compatibile del resto con i segni di tubulopatia prossimale in atto (glicosuria con normoglicemia).
Venivano somministrati bicarbonato di sodio e acetilcisteina per via parenterale (non terapia steroidea per rischio di interferenza con HIV) e si effettuavano tre sedute emodialitiche.Nei giorni successivi si assisteva ad un miglioramento dei valori di funzionalità renale cche rendevano possibile l'interruzione del trattamento dialitico; alla dimissione Creatinina 3.9 mg/dl, urea 101, ClCr 29 ml/min.
Al controllo post dimissione completa regressione dell'insufficienza renale.
Data la potenziale nefrotossicità dei farmaci antiretrovirali, in particolare di tenofovir, è opportuno valutare correttamente il filtrato glomerulare prima dell’avvio della terapia; durante il trattamento cronico occorre verificare regolarmente la comparsa di segni di nefrotossicità ed eventuali fattori che possono aumentarne il rischio. La somministrazione di FANS interferisce con la farmacocinetica di tenofovir, determinandone un accumulo intracellulare renale, ed aumenta il rischio di danno acuto e/o disfunzione tubulare. Pertanto l'assunzione di farmaci antinfiammatori può scatenare un'insufficienza renale acuta anche nei pazienti il cui trattamento con tenofovir è condotto correttamente e ben tollerato.
[1] Cihlar T, Ray AS Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine. Antiviral research 2010 Jan;85(1):39-58
[2] Wyatt CM, Morgello S, Katz-Malamed R et al. The spectrum of kidney disease in patients with AIDS in the era of antiretroviral therapy. Kidney international 2009 Feb;75(4):428-34
[3] Labarga P, Barreiro P, Martin-Carbonero L et al. Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir. AIDS (London, England) 2009 Mar 27;23(6):689-96
[4] Ross MJ Advances in the pathogenesis of HIV-associated kidney diseases. Kidney international 2014 Aug;86(2):266-74
[5] Imaoka T, Kusuhara H, Adachi M et al. Functional involvement of multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4/ABCC4) in the renal elimination of the antiviral drugs adefovir and tenofovir. Molecular pharmacology 2007 Feb;71(2):619-27 (full text)
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