Razionale

Il mieloma multiplo (MM) è causa di malattia renale in oltre il 50% dei pazienti affetti e l’insufficienza renale acuta (AKI) è il quadro clinico più comune e richiede dialisi nel 10 % dei casi all’esordio. AKI in corso di MM è inoltre il principale fattore indipendente di rischio di morbidità e ridotta sopravvivenza rene/paziente. Viceversa, il recupero della funzione renale è il target terapeutico e i pazienti che riguadagnano funzione presentano sopravvivenza simile ai pazienti con MM senza coinvolgimento renale.

Prioritario è, quindi, identificare marcatori clinici predittivi di AKI. Non è definito se la biopsia renale possa predire l’outcome renale dei pazienti con MM ed esistono solo pochi studi retrospettivi su piccole coorti di pazienti trattati con chemioterapia convenzionale.

Abbiamo valutato prospetticamente in un gruppo di pazienti affetti da MM all’esordio ed insufficienza renale acuta il quadro clinico ed istologico e le correlazioni clinico-patologiche.

Casistica e Metodi

Nel periodo 2010-2014 venivano selezionati 24 pazienti con diagnosi di MM de novo e AKI. MM era diagnosticato in accordo ai criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). AKI veniva definita in base alla classificazione KDIGO 2012 ed i criteri AKI Network (AKIN). Tutti i pazienti eseguivano il monitoraggio dei livelli di FLC, proteinuria 24 ore, elettroforesi proteine urinarie,clearances tubulari, UAE espressa come percentuale dell’escrezione di albumina ottenuta dall’elettroforesi delle proteine urinarie rispetto ad un cut-off del 25 %. La risposta renale era valutata usando i criteri IMWG.

In 18/24 pazienti abbiamo eseguito la biopsia renale eco-assistita dopo una mediana di tempo dalla diagnosi di 4 giorni. In 5 pazienti la procedura non era effettuata per motivi clinici. In un caso il campionamento non risultava diagnostico. I campioni erano processati tutti per MO ed IF. La ME veniva eseguita in 14 pazienti. La manovra bioptica era “safe”, complicata da ematoma subcapsulare non rilevante in due casi.

Per MO si allestivano colorazioni con ematossilina-eosina, Masson, PAS, AFOG; per IF si utilizzava il panel completo di anticorpi (IgG, IgA, IgM, C3, C1q, catene k e λ, fibrinogeno).

I campioni per l’indagine ultrastrutturale sono stati fissati in glutaraldeide 2.5% in tampone Cacodilato 0.2M, post-fissati in tetrossido di osmio 1% nello stesso tampone ed inclusi in resina epossidica.

Le lesioni tubulo-interstiziali venivano descritte in base ad una valutazione semiquantitativa, secondo una scala di gravità crescente delle lesioni da 0 (assenza di alterazioni) a 3 (alterazioni di grado severo). La diagnosi di Cast Nephropathy era definita dal riscontro di cilindri intratubulari debolmente PAS-positivi, birifrangenti, con contorni fratturati, associati anche a reazione infiammatoria con cellule giganti di natura macrofagica frammiste a cellule tubulari sfaldate. La natura monoclonale di tali lesioni è stata anche confermata, in alcuni casi, con la positività di anticorpi anti-k e anti-λ all’IF.

Risultati

Le caratteristiche cliniche dei pazienti sono riportate in Figura 1. Nella nostra coorte l’isotipo del MM era κ in 15 pazienti (62.5%), i livelli di FLC elevati con una mediana di 6080 mg/L. In base ai criteri AKIN, 21 pazienti (87.5 %) erano in stadio III con mediana dei livelli di pCr pari a 7 mg/dl e proteinuria mediana di 2500 mg/die. La percentuale di UAE era < al 25% in 21 pazienti (87.5 %). In Figura 2 sono indicati i quadri istologici e le lesioni elementari graduate secondo scala semiquantitativa. In 14/17 pazienti (82.3 %) il pattern morfologico era MCN con fibrosi/atrofia lieve-moderata. In 2 pazienti si osservava Sindrome di Fanconi. Un quadro isolato di NTA associato a tubulite era diagnosticato in 1 paziente. MCN si presentava associata a LCDD in 2 casi, FS in un caso e sovrapposta a nefropatia diabetica in un caso. Sia nella MCN che nella FS le lesioni tubulo-interstiziali acute erano severe con aspetti di NTA e tubulite (Figure 3-4). Glomerulosclerosi era presente (7-84 % dei glomeruli campionati) nei pazienti con insufficienza renale cronica precedente all’esordio del MM.

In IF MCN era positiva per antisieri anti-k in 11 pazienti (64.7 %), anti-λ in 3 casi e per entrambi gli antisieri in 4 casi. IF era negativa in entrambi i pazienti con Sindrome di Fanconi. La ME dimostrava positività per immunodepositi nella LCDD e nella nefropatia diabetica.

Conclusioni

Il nostro lavoro, sia pur con i limiti della bassa numerosità della coorte esaminata, presenta dati clinico-patologici prospettici di un gruppo di pazienti all’esordio del MM e dell’insufficienza renale, sottoposti a biopsia renale precoce, prima dell’inizio della terapia. I nostri dati confermano che alti livelli di FLC predicono la possibilità della comparsa di AKI in corso di MM (Figura 5).

Il rischio di sviluppare AKI può essere stratificato sulla base dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria di FLC (Colin A. Hutchison [1]). Si è osservato che solo il 2% dei pazienti senza escrezione urinaria di FLC presenta danno renale, mentre la percentuale di rischio sale al 50% quando l’escrezione urinaria è elevata.

La nostra esperienza conferma inoltre le osservazioni di Leung e Coll [2] [2] (full text)sulla stretta associazione indipendente fra % UAE e MCN. Usando un cut-off del 25%, gli Autori hanno trovato che la % UAE ha un valore predittivo positivo di 0.75 e valore predittivo negativo di 0.99. In pazienti con MM e AKI, in cui la biopsia renale non è sempre facile da ottenere, una bassa % di UAE suggerisce fortemente MCN come causa dell’AKI (Figura 6).

Anche nella nostra casistica, infatti, il danno tubulo-interstiziale acuto con isolata tossicità del tubulo prossimale, la nefrite tubulo-interstiziale acuta e/o la “cast nephropathy” con proteinuria tubulare sono la principale causa di AKI severa.

Infine, l’IF risultava negativa in 2 pazienti della nostra coorte con FS. La negatività per anti-κ e anti-λ non esclude definitivamente il danno renale in corso di MM in quanto può essere secondaria alla presenza di epitopi della proteina monoclonale non riconosciuta dai comuni antisieri policlonali disponibili in commercio. In questi casi, dosaggi immunoenzimatici delle FLC sieriche e/o tecniche istologiche ancillari (osservazione in IF dopo trattamento del campione con pronase) (Colin A. Hutchison) [1] devono essere messe in atto per la diagnosi definitiva.

La biopsia renale rimane il gold standard diagnostico, prognostico e fonte di ricerca in questi pazienti. I lavori recenti dell’International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG) [3] allargano il pattern istologico del danno renale da proteina monoclonale, individuando la necrosi tubulare acuta e/o la tubulopatia prossimale o distale da cristalli tra le nuove lesioni istologiche.