Il Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 recentemente approvato per il trattamento delle micropoliangioiti ANCA-associate con un buon profilo di safety (Stone JH 2010 [1] (full text)). Il principale effetto collaterale è rappresentato dal rischio di infezioni, ma sono descritti anche altri rari effetti avversi. Riportiamo il caso di una paziente di 71 anni con diagnosi di vasculite rene-limitata trattata con Steroidi e Rituximab che ha sviluppato due gravi e rare complicanze.
La paziente ha esordito con insufficienza renale (Creatinina 3.7 mg/dl) da glomerulonefrite proliferativa extracapillare (alla biopsia renale semilune floride 45.7 %) e positività per pANCA con anticorpi anti-MPO. È stato effettuato trattamento con tre boli di Metilprednisolone ev (15 mg/Kg) seguiti da Prednisone 50 mg a scalare associati a Rituximab 375 mg/mq/settimana per 4 settimane e due somministrazioni aggiuntive dopo uno e due mesi. Si è ottenuta un'ottima risposta clinica, rapida negativizzazione di ANCA e miglioramento della funzione renale (Creatinina 1.6 mg/dl) (Figura 1).
Dopo una settimana dall’ultima infusione di Rituximab è comparsa dispnea da sforzo, in assenza di segni di riattivazione vasculitica. Alla HRCT accentuazione del disegno interstiziale con ispessimento dei setti inter e intralobulari in sede mantellare bilaterale e addensamenti a vetro smerigliato, non evidenti al controllo eseguito all'esordio della malattia. Alle prove di funzionalità respiratoria deficit di tipo restrittivo e diffusione alveolo capillare molto ridotta. È stata posta diagnosi di danno alveolare diffuso “DAD” su base farmacologica, correlato al recente trattamento con anticorpo anti-CD20. È stata avviata terapia steroidea ad alte dosi (tre boli di Metilprednisolone da 1 g, seguiti da Prednisone per os a scalare) con l’obiettivo di trattare il processo infiammatorio/essudatizio alveolo-interstiziale. Il trattamento steroideo ha consentito di ottenere un progressivo miglioramento clinico e funzionale respiratorio.
Alla HRCT eseguita dopo sei mesi risoluzione quasi completa del danno interstiziale polmonare (Figura 2).
Dopo un mese dalla diagnosi di DAD, in pieno benessere a domicilio, si è manifestata difficoltà nella deambulazione e progressiva debolezza muscolare a carico degli arti inferiori.
All'EMG riscontro di neuropatia mista sensitivo-motoria a prevalente sofferenza assonale (Figura 3). Anticorpi anti-nervo negativi. Assenti evidenti cause infettive (CMV, HIV, EBV, Polyomavirus, Herpes virus Mycoplasma pneumoniae, Ag aspergillo, Campylobacter su feci negativi), pANCA negativi. Diagnosticata una neuropatia a tipo Guillain-Barré di genesi iatrogena correlata anche in questo caso alla terapia con Rituximab. Eseguito ciclo di Immunoglobuline ev al dosaggio di 400 mg/kg/die per 5 giorni. A fine terapia progressivo miglioramento del quadro neurologico.
Dopo tre mesi la paziente mostrava all’esame obiettivo neurologico assenza di deficit di forza. ROT rotulei vivaci e simmetrici, achillei deboli e simmetrici, lieve tendenza all’affaticamento generale, mRS 0. Alla EMG: neuropatia mista sensitivo-motoria in miglioramento (Figura 4).
Il danno alveolare diffuso polmonare rappresenta una complicanza rara e potenzialmente fatale della terapia con Rituximab (Hadjinicolau A 2012 [2] (full text)) si manifesta con sintomi aspecifici che bisogna identificare precocemente per poter instaurare gli adeguati supporti terapeutici. La patogenesi non è ancora ben definita. Nella maggior parte dei casi è stata dimostrata in pazienti affetti da malattie ematologiche, mentre sono rare le segnalazioni in corso di malattie nefrologiche (Sainz-Prestel V 2013 [3]).
Tra i potenziali effetti iatrogeni a carico del sistema nervoso, la sindrome di Guillain-Barré è una manifestazione nota, ma rarissima (Jaso R 2010 [4]).
La nostra paziente dopo terapia con Steroidi e Rituximab ha ottenuto una completa remissione clinica della vasculite, ma ha sviluppato ben due differenti eventi avversi, descritti in letteratura, e singolarmente rarissimi.
In conclusione, il Rituximab, pur avendo generalmente un buon profilo di sicurezza, può determinare in pazienti immunologicamente predisposti, effetti collaterali severi, ma, almeno nel nostro caso, reversibili dopo precoce trattamento specifico.
[1] Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. The New England journal of medicine 2010 Jul 15;363(3):221-32 (full text)
[2] Hadjinicolaou AV, Nisar MK, Parfrey H et al. Non-infectious pulmonary toxicity of rituximab: a systematic review. Rheumatology (Oxford, England) 2012 Apr;51(4):653-62 (full text)
[3] Sainz-Prestel V, Hernandez-Perez J, Rojas-Rivera J et al. Rituximab-associated interstitial lung disease in fibrillary glomerulonephritis. Clinical kidney journal 2013 Oct;6(5):510-2
[4] Jaso R, Sierra M, Calleja J et al. Guillain-Barré syndrome after rituximab in a patient with idiopathic thombocytopenic purpura: a causal association? Journal of neurology 2010 Mar;257(3):488-9
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