Razionale

Quasi il 50% dei pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) presenta un quadro di insufficienza renale acuta (IRA) all’esordio e nel 70% di questi essa costituisce la prima manifestazione del MM con importante impatto sulla sopravvivenza del paziente (Kyle RA - 2003 [1]). La causa del danno renale è da imputare nel 30-50% dei casi alla precipitazione a livello tubulare delle paraproteine filtrate con conseguente ostruzione e/o necrosi tubulare (myeloma cast nephropathy). È stato riscontrato che il rischio di sviluppare una IRA è tanto maggiore, quanto più probabile è la presenza di catene leggere libere (FLC) -proteinuria di Bence-Jones: si va infatti, da un’incidenza del 14% nei mielomi IgG, fino ad una incidenza nel 60% nei mielomi a catene leggere.

Cause più rare di disfunzione renale correlate alla presenza di catene leggere monoclonali sono l’amiloidosi AL (7-10%) e la malattia da deposizione di catene leggere (light chain deposition disease, LCDD, nel 2-3% delle biopsie).

Generalmente, nei diversi pazienti è riportato un solo tipo di danno, e le caratteristiche fisico-chimiche delle catene leggere patologiche sono ritenute determinanti per il tipo di insulto renale nel mieloma multiplo. (Herrera GA.-  2009 [2])

Caso clinico

Presentiamo il caso di un uomo di 52 anni, senza precedenti di rilievo all’anamnesi remota, e con funzione renale fino ad allora normale, che giungeva alla nostra osservazione per un quadro di insufficienza renale acuta (creatinina 4,7 mg/dL) associata ad ipertensione severa (180/100 mmHg). Il paziente lamentava la comparsa nei mesi precedenti di astenia ingravescente; l’esame obiettivo in Pronto Soccorso denotava solamente pallore muco-cutaneo, con concomitante riscontro di anemia agli esami ematochimici (Hb: 8,1 g/dL); ed edemi declivi. Il paziente è stato quindi ricoverato in Nefrologia, dove abbiamo dosato la proteinuria, che risultava pari a 5,8 g/24h con presenza di proteine di Bence Jones (catene leggere monoclonali di tipo k: 5,1 g/24 ore); all’elettroforesi e all’immunofissazione sierica vi era un picco monoclonale di tipo IgGk (3,4 g/dL). Per chiarire la natura del danno renale acuto, associato a sindrome nefrosica, abbiamo eseguito una biopsia renale che ha evidenziato la presenza di voluminosi cilindri tubulari, di aspetto denso, con struttura lamellare e rime di frattura, intensamente eosinofili, PAS negativi, Tioflavina T positivi, policromi alla tricromica. I tubuli presentavano  atrofia e dilatazione, ed i cilindri erano circondati da una intensa reazione cellulare, comprendente cellule mononucleate e cellule giganti multinucleate (Fig.1). E’ stata effettuata inoltre una colorazione con Rosso Congo, che ha dimostrato la presenza di depositi di amiloide con la caratteristica birifrangenza verde-mela all’esame con luce polarizzata, a livello tubulare, vascolare, ed anche in corrispondenza dei cilindri, positivi all’esame immunoistochimico per catene leggere k. (Fig.2). L'insieme dei reperti appariva compatibile con un quadro di myeloma cast nephropathy, associato ad amiloidosi AL. Il paziente è stato quindi sottoposto ad una biopsia osteo-midollare, che ha confermato la presenza di mieloma multiplo, con una percentuale di circa il 20% di plasmacellule monoclonali, mentre la colorazione con Rosso Congo è risultata negativa in questa sede. Non vi erano lesioni osteolitiche, né fratture patologiche alle radiografie di sorveglianza dello scheletro. Per la progressione dell’insufficienza renale il paziente è stato inizialmente trattato con sedute di dialisi associate a plasmaferesi, e con un regime chemioterapico a base di Lenalidomide + Desametasone, che è stato ben tollerato ed ha indotto una risposta ematologica parziale (Very Good Partial Response): le catene leggere libere kappa si sono ridotte da un valore di partenza di 1050 mg/dL ad un valore di 33 mg/dL (valori normali: 0.33–1.94 mg/dL); vi è stata inoltre una risposta renale (riduzione della proteinuria >50%: da 5,8 a 2,4 g/24 h). Ad un anno dall’esordio, il paziente ha ricevuto un autotrapianto di cellule staminali autologhe, ottenendo una remissione ematologica completa, con scomparsa della componente monoclonale, ed una persistente risposta renale (l’ultima creatinina, a distanza di 6 mesi dal trapianto, risulta pari a 2,7 mg/dL, con proteinuria 1,2 g/24 h).

Conclusioni

Il quadro più frequente di danno renale in corso di mieloma multiplo è rappresentato dalla cast nephropathy (30-50% delle biopsie renali) (Korbet SM, 2006 [3] (full text)), mentre l’amiloidosi AL è presente in circa il 10% dei casi. Nella cast nephropathy, le catene leggere si depositano all'interno del lume tubulare causando un'ostruzione con associato danno tubulare. Alla microscopia ottica sono evidenti cilindri PAS negativi, con aspetto fissurato, circondati da cellule infiammatorie. Può non esservi una restrizione clonale delle catene leggere all'interno dei cilindri, per l'intrappolamento aspecifico di catene leggere normali. L'amiloidosi rappresenta un altro tipo caratteristico di danno renale in corso di MM, che si osserva nel 7-10% dei pazienti [3] [3] (full text). Le catene leggere formano dei depositi fibrillari che dimostrano una birifrangenza verde mela alla colorazione con Rosso Congo (Markowitz GS. 2004 [4]). La deposizione glomerulare è la più comune, ma nel 5-10% dei pazienti predomina la sede tubulare.

Si ritiene che le proprietà fisiologiche delle catene leggere anomale siano determinanti per il tipo di danno renale che si stabilisce in corso di MM. In uno storico studio, Solomon et al hanno dimostrato che le catene leggere di pazienti con cast nephropathy (CN), iniettate nei topi, inducevano un analogo quadro istologico di CN nell'animale da esperimento, mentre le catene leggere di pazienti con amiloidosi inducevano a loro volta amiloidosi (Solomon A, 1991 [4] (full text)). Inoltre, sembra esserci una differenza di dimensioni tra le catene amiloidogeniche e non (Kaplan B, 2009 [5]), ed una diversità degli effetti locali all’interno dei reni. Poiché ostruiscono e danneggiano le cellule tubulari, senza interessare i glomeruli, le catene leggere coinvolte nella CN sono state identificate come “tubulopatiche” (Russell WJ 2001 [5]). Viceversa, le catene leggere dell’amiloidosi e della LCDD sono dette “glomerulopatiche” poiché interagiscono con le cellule mesangiali glomerulari e ne alterano l’omeostasi. Tuttavia, la fisiopatologia delle catene leggere risulta essere più complessa: vi sono case report di CN associata a LCDD, e casi di amiloidosi assieme a LCDD ( Lin J, Markowitz 2001; [6] (full text); Ivanyi B. 1989 [7]). Sono stati descritti anche casi di CN in associazione ad amiloidosi. Vi sono diverse teorie che spiegano questa combinazione di più tipi di lesioni associate alle catene leggere: per prima cosa, potrebbe essere presente un processo proliferativo biclonale in cui più di un tipo di catena leggera causi il danno (Buxbaum J, 1999) [8]. Alternativamente, il gene della catene leggera originale potrebbe successivamente mutare, dando origine ad un secondo clone plasmacellulare. Questo tipo di mutazione è stato visto in corso di chemioterapia a base di agenti alchilanti. Una terza spiegazione è che le proteine non fibrillari potrebbero fungere da precursori per la formazione di fibrille.

Il nostro caso clinico illustra la complessità fisiopatologica delle catene leggere monoclonali, ed enfatizza la necessità di ulteriori studi che esaminino le caratteristiche molecolari e gli effetti patologici dei diversi tipi di catene leggere. La biopsia renale resta allo stato attuale uno strumento essenziale per la diagnosi eziologica del danno renale nel paziente con discrasia plasmacellulare.