PREMESSA

Gli antipsicotici atipici (quetiapina, risperidone, olanzapina) hanno oramai largamente soppiantato i neurolettici di prima generazione grazie ad un miglior profilo di tollerabilità; in particolare sono frequentemente utilizzati, oltre che nel trattamento della schizofrenia, anche nel disturbo bipolare e nei disordini comportamentali legati alla demenza.  Questi farmaci agiscono antagonizzando i recettori α-adrenergici, muscarinici, serotoninergici e, solo in parte, dopaminergici; la loro ridotta azione sui recettori della dopamina dovrebbe essere utile al miglioramento di alcuni effetti collaterali, in particolar modo quelli extrapiramidali (tremore, rigidità, discinesia tardiva). Tale superiorità è tuttavia ancora oggetto di dibattito.

Oltre ai classici effetti indesiderati esistono diversi meccanismi attraverso i quali gli antipsicotici di nuova generazione possono interferire con la funzione renale, causando insufficienza acuta: fra questi l’ipotensione, la ritenzione acuta d’urina, la sindrome maligna da neurolettici e la rabdomiolisi (Packard K - 2014) [1] (Hwang - 2014) [2].

Descriviamo il caso di un paziente in cui la terapia con antipsicotico atipico (quetiapina), in condizione di esercizio fisico e relativa disidratazione, ha condotto ad un severo danno muscolare, miolisi e conseguente insufficienza renale acuta.

CASO CLINICO

Uomo di 29 anni, accede al pronto soccorso locale nel giugno 2014, per riferita anuria da circa 24 ore e febbricola, entrambe insorte in seguito ad attività fisica con sudorazione profusa; in terapia da 3 mesi con quetiapina (300mg/die) per disturbo bipolare, pregressa tossicodipendenza in trattamento con metadone (170mg/die); in anamnesi patologica remota si rilevava infezione da HCV (HCVAb positivo), con HCVrna negativo dal 2009. Al momento dell’arrivo in pronto soccorso la pressione arteriosa era 115/75mmHg con frequenza cardiaca di 88, l’esame obiettivo risultava normale, non si rilevavano segni di trauma né ecchimosi; l’ECG era normale, in particolare l’intervallo QTc risultava nei limiti.

Gli esami di laboratorio testimoniavano un quadro di insufficienza renale acuta (creatininemia 5,65mg/dL, urea 105mg/dL) associata a consistente aumento degli enzimi di miolisi (creatinchinasi (CK) 88.272 U/L [range di normalità 25-195], Mioglobina 2.710 µg/L [<70]). Alle urine non vi era traccia di assunzione di sostanze stupefacenti. I restanti esami comprendevano sodiemia di 133mEq/Lt, potassiemia 3,7mEq/Lt, acido urico 12,0mg/dL, bilirubina totale 0,96mg/dL, aspartato aminotransferasi (AST) 804UI/L, alanina aminotransferasi (ALT) 186 UI/L, gamma glutamil tranferasi (γGT) 65U/L, Proteina C reattiva (PCR) 63mg/dL, velocità di eritrosedimentazione (VES) 39mm/h; all’emocromo si evidenziavano  globuli bianchi 11.630/μL, emoglobina 13,5g/dL, ematocrito 41,3%. Si rilevava tendenza all’acidosi metabolica con pH 7,3 e HCO3 pari a 22Meq/L. Veniva posizionato catetere vescicale ottenendo 100cc di urine scure; si sottoponeva il paziente ad ecografia dell’addome che dimostrava fegato steatosico privo di lesioni focali, reni in sede di dimensioni e morfologia conservata, senza segni di idronefrosi, vescica vuota con catetere vescicale in sede.

Veniva immediatamente impostata terapia reidratante con soluzione fisiologica (500mL in bolo seguiti da infusione di 140mL/h) ed alcalinizzante (NaHCO₃ 80mEq in bolo (500mL) seguiti da infusione di 80mEq nelle successive 12 h) ottenendo una lenta ripresa della diuresi; il paziente veniva dunque ricoverato in ambiente medico.

Nelle successive 12 ore si rilevava peggioramento della funzione renale (creatinina 6,41 mg/dL, urea 105mg/dL) con una diuresi totale di 600mL. Pertanto il paziente veniva trasferito presso il nostro reparto e si procedeva a posizionamento di CVC femorale per intraprendere terapia dialitica (bicarbonato dialisi); nel frattempo si ottimizzava la fluidoterapia parenterale e si introduceva diuretico dell’ansa (furosemide) ottenendo una diuresi abbondante ed alcalina; la terapia con quetiapina veniva interrotta.

A tali provvedimenti corrispondeva una graduale ripresa funzionale con miglioramento dei dati di creatininemia; il trattamento emodialitico veniva dunque sospeso dopo pochi giorni (quattro sedute). Alla dimissione la creatinina sierica era pari a  2.36mg/dL e gli indici di miolisi risultavano completamente normalizzati. A distanza di un mese la creatininemia era 1.34mg/dL, non vi erano tracce di emolisi (CK 124 U/L, mioglobina 25.9 µg/L).

FISIOPATOLOGIA dell'IRA ASSOCIATA a RABDOMIOLISI

L’insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi viene tradizionalmente associata alla patologia traumatica (Crush Syndrome); tuttavia è riconosciuto da tempo che in più dell’80% dei casi tale disordine trova una causa farmacologica (Lane - 2003) [3].  La Figura 1 riassume le più comuni terapie farmacologiche in grado di indurre rabdomiolisi.

L’incremento del calcio intracellulare, sostenuto da una ridotta produzione di ATP e dall'annullamento del gradiente transmembrana associato al danno diretto della membrana stessa, è il meccanismo alla base di tutte le forme di rabdomiolisi; tale condizione conduce ad una serie di eventi responsabili della citolisi (attivazione della fosfolipasi A2 e di varie proteasi, rilascio di enzimi litici con danno diretto al sarcolemma, difetto mitocondriale per disfunzione della fosforilazione ossidativa, produzione di specie reattive dell’ossigeno, attivazione di fattori pro-apoptotici). (Forcellini - 2014) [4]

Nel caso della rabdomiolisi associata ai farmaci i meccanismi patologici implicati possono essere diversi in base alla classe farmacologica coinvolta; per la miolisi associata a terapia con antipsicotici sono stati proposti due possibili ipotesi fisiopatologiche: la prima riguarda una disregolazione del sistema simpatico con eccessiva inibizione del sistema dopaminergico nigrostriatale, che conduce a rigidità, movimenti involontari ed aumentato stimolo catecolaminico al muscolo, con conseguente miolisi. L’altro meccanismo comprende un possibile ruolo dei recettori per la serotonina, che sono implicati nella modulazione dell’uptake di glucosio da parte della miocellula; un blocco di tale regolazione potrebbe produrre riduzione dell’ATP intracellulare e danno al sarcolemma (Packard K - 2014)  [1]

Gli eventi fisiopatologici coinvolti nello sviluppo di IRA in corso di rabdomiolisi sono graficamente rappresentati nella figura 2 e comprendono la vasocostrizione e l’ischemia renale secondarie ad ipovolemia relativa, l’ostruzione da cilindri nel tubulo contorto distale e l’ effetto citotossico diretto della mioglobina sulle cellule epiteliali del tubulo prossimale (Peteiova - 2014) [5] (full text)

CONSIDERAZIONI e CONCLUSIONI

Nel caso descritto si assiste ad una massiva rabdomiolisi che condiziona l'insorgenza di insufficienza renale acuta AKI 3 (secondo le linee guida K-DIGO), con necessità temporanea di trattamento sostitutivo. I fattori che concorrono allo sviluppo di un tale danno muscolare sono senz'altro molteplici ma vanno accuratamente soppesati: innanzitutto l'attività fisica per se, in passato già praticata dal soggetto, non pare essere una causa sufficiente di miolisi, soprattutto in un soggetto giovane. In secondo luogo l'osservazione che la quetiapina fosse il farmaco introdotto più recentemente rispetto agli altri lascia supporre un suo ruolo preminente nello sviluppo del danno acuto; infine bisogna considerare che la sospensione di tale farmaco ha condotto velocemente a risoluzione del quadro di citolisi in atto.

La rabdomiolisi secondaria a terapia farmacologia costituisce oggi  l’evenienza più frequente nella pratica clinica. Dal punto di vista nefrologico appare necessario un continuo aggiornamento sui principi attivi che possono essere implicati nella patogenesi del danno muscolare e della possibile insufficienza renale associata.

Con questo caso clinico vogliamo ricordare che l’utilizzo di antipsicotici di nuova generazione, ancorché caratterizzati da migliore tollerabilità sotto il profilo generale, può condurre a danno muscolare severo ed a conseguente insufficienza renale acuta.