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L’Acidosi lattica, associata all’impiego di metformina nella nostra esperienza, non è una rara complicanza. Essa è potenzialmente fatale solo se non trattata. Il farmaco può provocare Acidosi lattica per la presenza di concause che facilitano la tossicità del farmaco come la disidratazione, l’insufficienza renale acuta, l’ipossia, l’epatopatia, la cardiopatia, l’uso di mezzi di contrasto o per l’uso della stessa a dosi incongrue. I quattro casi da noi osservati nel corso di appena 4 mesi, in pazienti con presenza di lievi comorbilità, sono correlati all’uso di metformina a dosaggi superiori ai 2 grammi die. Questo dosaggio sembra essere il fattore chiave dei numerosi casi osservati. La terapia di supporto, rappresentata dall’espansione del volume, dal supporto aminico e dal rimpiazzo di bicarbonato non risulta essere efficace se contemporaneamente non s’inizia subito un trattamento sostitutivo. La SLED (Sustained Low Efficiency Dialysis) è una valida alternativa all’emodiafiltrazione continua nel trattamento di questa complicanza.

Descriviamo 4 casi osservati nel corso di 4 mesi

Caso 1: paziente femmina di 66 anni, recente esecuzione di coronarografia con angioplastica e posizionamento di stent medicato, il giorno dopo il trattamento contrazione della diuresi, lieve algia addominale e diarrea, pressione arteriosa (PA) di 100/70, F.C. di 95/b/min., ipotermia (35.5°C), oligo-anuria. Gli esami ematochimici evidenziavano creatinina di 6.9 mg/dl, K di 6.6 mmol/l, all’emogasanalisi (ega) arteriosa lattati di 17 mmol/l (v.n. fino a 0.75 mmol/l), pH di 6.85, bicarbonati di 5.6 mmol/l, anion gap di 48.7 mmol/l e pCO2 di 18.6 mmHg. L’anamnesi patologica includeva diabete tipo 2, ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica. L’anamnesi farmacologica invece comprendeva l’assunzione di Metformina (2500 mg/die), Clopidrogrel, Acido Acetilsalicilico e Ramipril. La paziente fu ricoverata in nefrologia e dopo aver posizionato un CVC in femorale destra iniziò un trattamento SLED al flusso 220 ml/min. di 6 ore con infusione continua di dopamina. I lattati dopo la prima dialisi erano diminuiti a 3 mmol/l. mentre il  PH era aumentato a 7.24. La pressione era ritornata normale e così fu sospesa l’infusione di dopamina. Il giorno dopo, la diuresi era di 1200 ml/24. Nei giorni successivi, la paziente effettuò  altri due trattamenti dialitici intermittenti di tre ore con gli stessi parametri. Dopo una settimana fu dimessa con creatinina di 1,8 mg/dl e con l’indicazione alla terapia insulinica e invitata  a controllo periodico presso il nostro ambulatorio.

Caso 2: paziente femmina di anni 44. Proveniente dal P.S. di un vicino nosocomio, riferiva episodio di gastroenterite con vomito e diarrea. Si presentò alla nostra osservazione in gravi condizioni, fortemente agitata. con grave acidosi lattica (ega arteriosa lattati di 16 mmol/l), pH di 6.80, bicarbonati di 6.3 mmol/l, anion gap di 27.7 mmol/l, pCO2 di 21.6 mmHg,, ipotensione, PA di 80/50), F.C. di 99/b/min., ipotermia (34.5°), oligo-anuria, con creatinina plasmatica di 7,9 mg dl e K di 7 mmol/l . L’anamnesi patologica includeva diabete tipo 2, problemi convulsivi e lieve ritardo mentale. L’anamnesi farmacologica evidenziava l’assunzione di metformina (2500 mg die), Levetiracetam (500 mg), Carmamazepina (200 mg). Di conseguenza è stato preso in considerazione il trattamento sostitutivo e posizionato un CVC in giugulare destra. Contemporaneamente iniziava l’infusione di noradrenalina, (noradrenalina a dosaggi di 0.15 gamma/Kg/min.). Dopo il primo trattamento sostitutivo durato 6 ore, i lattati erano 5 mmol/l, mentre il PH era 7,21. La pressione si era ripresa a 95/70 ,tanto da indurre la sospensione della noradrenalina. Dopo tre ore è stato messo in atto un nuovo trattamento sostitutivo di 3 ore e mezza, al termine del quale i lattati erano di 2,8 mmol/l e il PH di 7,29. la paziente ha praticato un altro trattamento sostitutivo in serata di altre 3 ore dopo il quale i lattati e il PH erano rientrati nella norma. La paziente il mattino seguente, ha ripreso la diuresi e attraverso un esame ecografico è risultato che i reni erano nei limiti della norma. La degenza è durata una settimana al cui termine la paziente ed è stata dimessa con la creatinina di 1.74 mg/dl e  con indicazione al trattamento insulinico.

Caso 3: maschio di 63 anni proveniente dallo stesso nosocomio con dolori addominali, tachipnea e ipotensione  PA di 80/50, F.C. di 105 lieve ipotermia (35.8°), oligo-anuria.. L’anamnesi patologica riferiva ipertensione arteriosa e diabete di tipo 2. L’anamnesi farmacologica invece, evidenziava  l’assunzione di Ramipril  e metformina (2000 mg/die). Gli esami ematochimici evidenziavano creatinina di 9.7 mg/dl, K di 4.0 mmol/l, all’ega arteriosa lattati di 15 mmol/l,  pH di 6.82, bicarbonati di 3.4 mmol/l, anion gap di 28.7 mmol/l, pCO2 di 22 mmHg. E’ stato necessario quindi iniziare il trattamento dialitico, dopo aver posizionato un CVC in femorale destra. Durante il trattamento durato 6 ore, è stata utilizzata la dopamina ad infusione continua a 4 Ύ/kg/min. . I lattati dopo la prima dialisi sono diminuiti a 3 mmol/l, il PH aumentava a 7.14, i bicarbonati a 11,6 mmol/l, la PCO2 a 34 mmHg. La diuresi appena dopo il primo trattamento iniziò a riprendersi. Sei ore dopo riprende il trattamento sostitutivo per normalizzare i lattati.   Ha praticato ancora un altro trattamento sostitutivo dopo che il PH era completamente rientrato. Due giorni dopo aveva una diuresi di 3600 ml. La creatininemia scendeva fino a 1,6 mg/dl, veniva dimesso dopo otto giorni di ricovero con indicazione al trattamento insulinico e al controllo periodico presso l’ambulatorio di nefrologia.

Caso 4: Femmina 58 anni grave si presentava al pronto soccorso con dolore addominale, alvo lievemente diarroico, soporosa, intensamente tachipnoica con PA di 115/60, F.C. di 99/B/min., ipotermica con TC. di 35° ed oligo-anurica.. L’anamnesi patologica includeva ipertensione arteriosa e diabete di tipo 2. L’anamnesi farmacologica comprendeva l’assunzione di valsartan e metformina (2500 mg/die). Gli esami ematochimici evidenziavano creatinina di 10.1 mg/dl (esami di sei mesi prima evidenziavano una creatinina di 1,3 md/dl), K di 4.4 mmol/l, modesta leucocitosi neutrofila, l’ega arterioso evidenziava pH di 6.89, lattati di 16 mmol/l, bicarbonati di 4.4 mmol/l, anion gap di 28 mmol/l e un ipocapnia compensatoria con pCO2 di 22 mmHg, la radiografia del torace era negativa, l’ecografia dell’addome era ugualmente negativa con reni nei limiti della norma. La paziente venne prontamente cateterizzata con un CVC in femorale destra e iniziò un trattamento sostitutivo dialitico. Per evitare l’uso di eparina  e non avendo a disposizione un modulo a citrato ha praticato 3 trattamenti sostitutivi nella stessa giornata per un totale di 9 ore di emodialisi. Dopo i tre trattamenti la paziente presentava lattati 1,8 mmol/l, PH  a 7.25 e una diuresi di 1800 ml. Il giorno dopo venne praticato un solo altro trattamento sostitutivo di 3 ore. Il giorno successivo si evidenziò una diuresi di 7800 ml per cui fu interrotto ogni trattamento sostitutivo e continuò una terapia idratante con polisalina ad infusione continua e monitoraggio degli elettroliti sierici, venne dimessa in settima giornata con creatininemia 1,3 mg/dl ed indicazione al trattamento insulinico. 

Discussione

L’utilizzo della metformina può essere la causa  primaria o secondaria al determinismo dell’acidosi lattica nel paziente diabetico. I casi clinici riportati mostrano nel nostro territorio un elevata incidenza di acidosi lattica da metformina. In contrasto con le considerazioni epidemiologiche della recente meta-analisi della Cochrane Database [8]. I casi da noi osservati, in pazienti non particolarmente anziani e spesso con presenza solo di lievi comorbilità sembrano essere correlati all’uso di metformina a dosaggi superiori a 2 grammi die. Questo dosaggio appare come il fattore critico dei casi avvenuti. A parità di comorbilità infatti, il fattore critico per la realizzazione del grave quadro clinico è la dose di metformina praticata. Per questo motivo nelle nostre attività ambulatoriali optiamo per la riduzione del dosaggio di metformina, integrando, con insulinoterapia basale (Lantus). Inoltre la nostra esperienza ci induce a considerare che la SLED e/o l’emodialisi intermittente, fortemente ravvicinata, siano una valida alternativa all’emodiafiltrazione considerata tutt’oggi la terapia di prima scelta. Quest’ultima non è superiore alla SLED, anzi se utilizzata in maniera incongrua può peggiorare la prognosi. Infatti dosi d’infusione di Qd <3000 ml nell’emodiafiltrazione sono associate ad una prognosi peggiore rispetto alla SLED. È nostra opinione in questa complicanza procedere con il trattamento sostitutivo. Esso è l’unico modo per eliminare la noxa patogena essendo questi pazienti refrattari all’espansione volemica, al supporto aminico e al rimpiazzo di bicarbonato. Per questo motivo il nefrologo deve essere coinvolto in prima battuta nella gestione terapeutica di tale complicanza potenzialmente fatale [9] . I quattro pazienti presentavano sintomatologia aspecifica gastroenterica e dolenzia addominale,  diarrea causata verosimilmente dall’effetto tossico del farmaco e dagli elevati livelli di lattato, una leucocitosi neutrofila aspecifica secondaria all’acidosi e una severa insufficienza renale acuta. Di fatto solo l’avvio del trattamento dialitico ha determinato il miglioramento delle condizioni cliniche. Gli episodi sono stati riscontrati in una fascia di territorio dove il farmaco è somministrato a dosaggi elevati. Abbiamo deciso di coinvolgere i medici di base affinché limitino i dosaggi del farmaco e riescano ad individuare gli aspetti precoci di una potenziale intossicazione in particolare la presenza di diarrea.  

Tabella Parametri

CONCLUSIONI

La Metformina, dopo l’insulina, rappresenta il farmaco terapeuticamente più efficace nel diabete mellito tipo 2 [1] Esso rappresenta l’unico ipoglicemizzante orale veramente capace di procrastinare l’inizio del trattamento insulinico riuscendo a mantenere un accettabile emoglobina glicosilata con scarsa induzione di fenomeni d’ipoglicemia. Nonostante questi vantaggi il farmaco va utilizzato con cautela perché può indurre acidosi lattica. Nella nostra esperienza non dovrebbe mai superare i 1750 mg/die in pazienti in normofunzionalità renale. In presenza d’insufficienza renale anche moderata, (con GFR 35-45 ml/min.) è necessaria una modifica della posologia, che non deve superare i 1000 mg nelle ventiquattro ore. In questa fascia di funzionalità renale, l’uso va riservato solo a chi ne faceva uso precedentemente. Va sospeso prontamente se la clearance scende al di sotto dei 35/ml/min. o quando il paziente deve eseguire esami contrastografici o in occasione di condizioni che riducano la volemia. Non sempre è facile prevenire episodi d’ipovolemia relativa, che possono avere effetti deleteri sulla funzione renale e quindi sul potenziale accumulo di metformina. La tossicità può essere esacerbata dalla terapia cronica con inibitori del sistema renina-angiotensina, diuretici, farmaci anti-infiammatori non steroidei o dall’impiego occasionale di mezzi di contrasto (anche se ipo-osmolare). Il nefrologo deve essere coinvolto in prima battuta nella gestione terapeutica dell’acidosi lattica secondaria all’uso di metformina poiché il trattamento sostitutivo è l’unico trattamento efficace per tale situazione. In particolare la SLED che è una valida  alternativa all’emodiafiltrazione nel trattamento della complicanza.

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