L’insorgenza di danno renale acuto (AKI) complica frequentemente il decorso clinico dei pazienti affetti da mieloma multiplo (MM), sia all’esordio della patologia sia nella nelle fasi tardive (Heher EC - 2013) [1] (full text). Il quadro istologico più frequentemente associato a tale danno è la cast nephropathy, definita come nefrite interstiziale secondaria alla massiva precipitazione endotubulare di catene leggere libere (FLC) (Leung N - 2014) [2]. Fisiologicamente le FLC vengono liberamente filtrate dal glomerulo, quindi riassorbite e metabolizzate dall’epitelio tubulare prossimale. Quando il carico filtrato supera tale capacità di riassorbimento le FLC raggiungono il nefrone distale, dove si complessano con la proteina di Tamm-Horsfall e precipitano nel lume tubulare, con formazione di cast che determinano ostruzione tubulare e conseguente risposta infiammatoria interstiziale (Sanders PW - 1992) [3]. L’incidenza di tale danno è direttamente proporzionale ai livelli sierici delle catene leggere libere (sFLC), e già a partire da una concentrazione di 500 mg/L di sFLC è possibile che si sviluppi la precipitazione endotubulare, con conseguente insorgenza di AKI (Basnayake K - 2008) [4] (full text). Sulla base di tali presupposti, le strategie terapeutiche comprendono da una parte la polichemioterapia, che ha lo scopo di indurre la remissione clinico-laboratoristica (Palumbo A - 2011) [5], dall’altra la rimozione meccanica delle sFLC mediante filtri ad alto cut-off (HCO), quest’ultima gravata tuttavia da costi considerevoli (Hutchison CA - 2007) [6] (full text) (Kanayama K - 2011) [7]. Una valida alternativa è rappresentata da membrane a elevato adsorbimento come il poli-metilmetacrilato (PMMA), che negli ultimi anni è stato utilizzato per la rimozione delle sFLC con risultati incoraggianti (Fabbrini P - 2013) [8] (Santoro A - 2013) [9]. In questo studio riportiamo la casistica del Centro Dialisi Policlinico San Matteo di Pavia nell’utilizzo di PMMA nella rimozione extracorporea di sFLC nell'AKI secondaria a MM.
Riportiamo la casistica di 5 pazienti affetti da MM (4 uomini e 1 donna, di età compresa tra 43 e 73 anni) che sono giunti alla nostra attenzione con quadro clinico-laboratoristico di AKI. Di questi, 2 hanno presentato recidiva di MM complicata da AKI; la prima paziente affetta da IgD lambda MM con funzione renale normale all’esordio e una latenza di 51 mesi dall’insorgenza di AKI, con multiple terapie pregresse incluso il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT); il secondo affetto da IgG lambda MM con moderata alterazione della funzione renale all’esordio (eGFR 48 ml/min/mq sec. CKD-EPI) e una latenza di 11 mesi dall’insorgenza di AKI (pregresso trattamento con bortezomib-talidomide-desametasone). I restanti 3 pazienti hanno presentato AKI all’esordio del MM (tipo di MM IgD lambda, IgG kappa e IgG lambda rispettivamente), con criteri CRAB di malattia attiva (ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni osteolitiche); in un caso è stato effettuato approfondimento bioptico con riscontro di cast nephropathy. Tutti i pazienti hanno ricevuto chemioterapia secondo prescrizione specialistica (bortezomib +/- talidomide +/- desametasone), associata a sedute di emodialisi con l’utilizzo di membrane PMMA (Filtryzer BK-21F 2,1 mq © Estor) su reni artificiali Fresenius 5008. La latenza media per l’inizio dell’utilizzo di membrane PMMA è stata 12 giorni dalla diagnosi di AKI (range 6-22 giorni). Le sedute emodialitiche sono state effettuate mediante catetere venoso centrale a cadenza trisettimanale in un numero totale di 55/paziente (media 11, range 8-17), per una durata di 4 ore/seduta con sostituzione del dializzatore a 2 ore, per saturazione della capacità adsorbente della membrana. I flussi medi sangue e dialisato sono stati rispettivamente 225 ml/min (range 150-300 ml/min) e 500 ml/min. Le caratteristiche della popolazione sono riportate nella Figura 1. Per ciascun paziente sono stati determinati i livelli di sFLC e di creatininemia all’inizio e al termine di ogni seduta emodialitica.
Il trattamento emodialitico mediante utilizzo di PMMA ha consentito una rimozione media di FLC pari al 25,8%/seduta (range 1-54%), non correlata alla concentrazione basale di FLC né al tipo di FLC (kappa o lambda). All’inizio del trattamento la concentrazione media di sFLC era 9648 mg/L (range 4920-14400 mg/L). In tutti i pazienti è stato evidenziato un rebound post-dialitico di sFLC, con una concentrazione media all’inizio dell’ultima seduta pari a 10748 mg/L (range 1560-20800 mg/L). Tale rebound è risultato essere inferiore nei pazienti che hanno ottenuto remissione ematologica. I livelli medi di creatininemia all’inizio del trattamento erano 7.9 mg/dl (range 5.2-10.7 mg/dl); alla fine del trattamento i livelli medi di creatininemia erano 5.9 mg/dl (range 4-10 mg/dl). L’outcome dei pazienti può essere descritto come segue: due pazienti, entrambi all’esordio del MM, hanno ottenuto una remissione parziale del MM e dell’AKI, con valori di eGFR rispettivamente di 37 ml/min/mq sec. CKD-EPI a 2 mesi dalla fine del trattamento e 21 ml/min/mq sec. CKD-EPI a 6 mesi dalla fine del trattamento. In questi pazienti la riduzione delle sFLC al termine del trattamento è risultata essere pari al 81% e al 25%, rispettivamente; sono stati successivamente entrambi sottoposti a HSCT. Tre pazienti (tra cui le due recidive di MM e uno all’esordio) sono morti per rapida progressione del MM e non hanno risposto alla chemioterapia né al trattamento con PMMA. Tra questi, i pazienti che hanno presentato recidiva di MM hanno avuto un significativo rebound di sFLC (ad inizio trattamento sFLC 4920 mg/L, 10200 mg/L e 10700 mg/L; a fine trattamento 9980 mg/L, 20800 mg/L e 10500 mg/L, rispettivamente). I risultati sono sintetizzati nelle Figura 2, Figura 3, Figura 4, Figura 5, Figura 6.
Il trattamento emodialitico mediante utilizzo di PMMA, definito come enhanced adsorption dialysis (EAD), si è rivelato efficace nel rimuovere le sFLC nei pazienti affetti da MM, con impegno economico e organizzativo inferiore a quanto richiesto dall’uso di filtri HCO e compatibile con un impiego su larga scala. Il rebound post-dialitico di sFLC consegue probabilmente sia al refilling dallo spazio extravascolare sia alla sintesi di nuove FLC, e si è rivelato particolarmente rilevante nei pazienti che non hanno ottenuto una remissione ematologica con conseguente outcome sfavorevole. La risposta alla chemioterapia antineoplastica rappresenta pertanto il fattore di maggiore impatto sulla prognosi dell’AKI nel MM (Hasegawa M - 2010) [10]. Un rapporto causale tra la EAD, la prognosi renale ed ematologica non può essere derivato dai dati da noi riportati, anche in considerazione della eterogeneità dei pazienti considerati nello studio. Saranno necessari ulteriori approfondimenti, ampliando la casistica e stratificando la popolazione trattata, per definire il reale impatto della EAD sull’outcome clinico (Bridoux F - 2012) [11].
[1] Heher EC, Rennke HG, Laubach JP et al. Kidney disease and multiple myeloma. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN 2013 Nov;8(11):2007-17 (full text)
[2] Leung N, Nasr SH Myeloma-related kidney disease. Advances in chronic kidney disease 2014 Jan;21(1):36-47
[3] Sanders PW, Booker BB Pathobiology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins. The Journal of clinical investigation 1992 Feb;89(2):630-9
[4] Basnayake K, Hutchison C, Kamel D et al. Resolution of cast nephropathy following free light chain removal by haemodialysis in a patient with multiple myeloma: a case report. Journal of medical case reports 2008 Dec 9;2:380 (full text)
[5] Palumbo A, Anderson K Multiple myeloma. The New England journal of medicine 2011 Mar 17;364(11):1046-60
[6] Hutchison CA, Cockwell P, Reid S et al. Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2007 Mar;18(3):886-95 (full text)
[7] Kanayama K, Ohashi A, Hasegawa M et al. Comparison of free light chain removal by four blood purification methods. Therapeutic apheresis and dialysis : official peer-reviewed journal of the International Society for Apheresis, the Japanese Society for Apheresis, the Japanese Society for Dialysis Therapy 2011 Aug;15(4):394-9
[8] Fabbrini P, Sirtori S, Casiraghi E et al. Polymethylmethacrylate membrane and serum free light chain removal: enhancing adsorption properties. Blood purification 2013;35 Suppl 2:52-8
[9] Santoro A, Grazia M, Mancini E et al. The double polymethylmethacrylate filter (DELETE system) in the removal of light chains in chronic dialysis patients with multiple myeloma. Blood purification 2013;35 Suppl 2:5-13
[10] Hasegawa M, Kondo F, Yamamoto K et al. Evaluation of blood purification and bortezomib plus dexamethasone therapy for the treatment of acute renal failure due to myeloma cast nephropathy. Therapeutic apheresis and dialysis : official peer-reviewed journal of the International Society for Apheresis, the Japanese Society for Apheresis, the Japanese Society for Dialysis Therapy 2010 Oct;14(5):451-6
[11] Bridoux F, Fermand JP Optimizing treatment strategies in myeloma cast nephropathy: rationale for a randomized prospective trial. Advances in chronic kidney disease 2012 Sep;19(5):333-41
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