Poiché il tacrolimus ha una stretta finestra terapeutica, i livelli di valle devono essere monitorati per evitare un sottodosaggio, che potrebbe predisporre al rigetto del graft, o un sovradosaggio, che potrebbe indurre nefrotossicità, neurotossicità, microangiopatia trombotica, ipertensione e infezioni. (Hesselink D. A. - 2013) [1]
Paziente maschio di 43 anni veniva sottoposto nel 2012 a trapianto renale da donatore cadavere presso il nostro centro, previa terapia di induzione con ATG; nel post-operatorio veniva impostata terapia immunosoppressiva di mantenimento con metilprednisolone, tacrolimus a rilascio prolungato, everolimus e micofenolato mofetile. Le determinazioni seriate delle concentrazioni ematiche di tacrolimus, misurate 24 ore dopo la somministrazione del farmaco mediante metodo ACMIA (antibody-conjugated magnetic immunoassay - Figura 1), si rivelavano molto elevate in 13a giornata post-trapianto (56.2 ng/mL); nonostante la tempestiva sospensione della terapia con tacrolimus, le concentrazioni ematiche del farmaco permanevano superiori a 25 ng/mL anche nel successivo follow-up.
Veniva effettuata una attenta valutazione clinica circa possibili interazioni metaboliche con altri farmaci (soprattutto a livello del CYP3A4/5), cibo, ematocrito, creatininemia, completa sierologia autoimmune e infettiva o altri fattori condizionanti un’aumentata biodisponibilità di tacrolimus.
Considerata l’incoerenza delle concentrazioni ematiche osservate con il quadro clinico, si decideva di utilizzare un metodo alternativo di dosaggio (EMIT, enzyme-multiplied immunoassay technique - Figura 2), che prevedeva il pre-trattamento del campione ematico per ridurre le interferenze plasmatiche dovute alla presenza di proteine e anticorpi.
La concentrazione di tacrolimus misurata mediante metodo EMIT, ed effettuata anche retrospettivamente, dava valori sempre inferiori al limite di quantificazione o nulli.
L’impiego del metodo immunoenzimatico EMIT per il dosaggio ematico del tacrolimus ha evidenziato insidiose, spesso non riconosciute e insospettate interferenze causate da anticorpi umani circolanti, inclusi anticorpi contro immunoglobuline animali e anticorpi eterofili presenti nel plasma e diretti contro un unico epitopo presente nel coniugato anti-tacrolimus-beta-galactosidasi del metodo ACMIA, utilizzato routinariamente dal nostro laboratorio. Qualora vengano osservate elevate concentrazioni di tacrolimus mediante metodo ACMIA non coerenti con il quadro clinico in pazienti trapiantati, esse dovrebbero essere verificate con un'altra tecnica analitica per escludere risultati falsamente elevati o falsamente positivi. (D'Alessandro M. - 2010 [2], Altinier S. - 2008 [3], Tate J. - 2004) [4]
[1] Hesselink DA, Bouamar R, Elens L et al. The role of pharmacogenetics in the disposition of and response to tacrolimus in solid organ transplantation. Clinical pharmacokinetics 2014 Feb;53(2):123-39
[2] D'Alessandro M, Mariani P, Mennini G et al. Falsely elevated tacrolimus concentrations measured using the ACMIA method due to circulating endogenous antibodies in a kidney transplant recipient. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 2011 Jan 30;412(3-4):245-8
[3] Altinier S, Varagnolo M, Zaninotto M et al. Heterophilic antibody interference in a non-endogenous molecule assay: an apparent elevation in the tacrolimus concentration. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 2009 Apr;402(1-2):193-5
[4] Tate J, Ward G Interferences in immunoassay. The Clinical biochemist. Reviews / Australian Association of Clinical Biochemists 2004 May;25(2):105-20
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