Introduzione e scopo

Le malattie linfoproliferative post-trapianto (post-transplant lymphoproliferative disorder - PTLD) sono una rara, ma temibile complicanza del trapianto di organo solido, con un'incidenza <2% nei pazienti trapiantati di rene [ [1] (full text)]. Secondo le più recenti raccomandazione dell'OMS, la definizione di PTLD include malattie molto eterogenee tra di loro, sia da un punto di vista clinico che istologico (malattia di Hodgkin, leucemie, linfomi non Hodgkin) [ [2] (full text)]. Queste caratteristiche rendono difficili le valutazioni prospettiche e di coorte, in particolare mirate a valutare la prognosi dei pazienti dopo una PTLD.

Le PTLD di origine B-cellulare sono spesso associate ad una infezione attiva persistente da parte del virus di Epstein Barr [ [3]]: pertanto nei casi più precoci ("early lesion") e nei casi non "a rischio di vita" la terapia primaria della PTLD è la riduzione del carico immunosoppressivo (IS), associata o meno a chemioterapia o terapia con farmaci biologici [ [4] (full text)]. Ciononostante non ci sono protocolli uniformente accettati di riduzione della terapia IS dopo un PTLD.

Recenti pubblicazioni scientifiche suggeriscono che i pazienti con PTLD hanno una sopravvivenza inferiore agli altri pazienti trapiantati e anche una peggior prognosi funzionale del trapianto [ [5], [6]]. Inoltre i fattori di rischio per una peggiore prognosi dopo PTLD non sono facilmente studiabili: recentemente si è notato come la sospensione degli inibitori della calcineurina (calcineurin inhibitor - CNI) sia associata ad una peggior sopravvivenza del paziente e dell'organo.

Tuttavia un confronto diretto della sopravvivenza del paziente e del trapianto tra pazienti con PTLD e senza PTLD è difficile da eseguire. I risultati preliminari ottenuti dal Centro Trapianti di Parma mostrano come la comparsa di PTLD sia associata ad una peggiore prognosi quoad vitam, mentre la sopravvivenza "death-censored" del trapianto non sembra influenzata dalla presenza di PTLD [ [7]]. Questa osservazione è coerente con l'ipotesi di una genesi virale di molte PTLD, in cui i pazienti particolarmenti suscettibili alla terapia IS (quindi a basso rischio di eventi immunologici) siano quelli che sviluppano una PTLD.

Scopo di questo studio è valutare in una ampia coorte multicentrica la sopravvivenza di paziente e trapianto dopo una PTLD e cercare di identificarne i fattori di rischio. Inoltre abbiamo confrontato la sopravvivenza di paziente e trapianto con un gruppo di pazienti trapiantati con caratteristiche simili ma senza PTLD per valutare quanto la PTLD incida sulla sopravvivenza funzionale del trapianto e sulla sopravvivenza del paziente.

Metodi

Visti i promettenti risultati dello studio iniziale condotto presso il Centro Trapianti di Parma, altri sette Centri Trapianto sono stati coinvolti nel medesimo studio caso-coorte (Novara, Milano Policlinico, Pavia, Cagliari, L'Aquila, Catania e Matera).

Lo studio è un caso-coorte: i casi sono stati selezionati retrospettivamente consultando le banche dati presenti in ogni Centro e sono stati inclusi indipendentemente dal loro outcome renale o di sopravvivenza; per ogni caso è stato definito un tempo indice corrispondente al momento della diagnosi di PTLD. I casi sono stati selezionati tra i riceventi adulti di trapianto di rene (donatore vivente o deceduto) o di rene e pancreas.

Sono stati selezionati quattro controlli per ogni caso all'interno dello stesso Centro; i controlli sono stati arruolati al momento del trapianto (inizio osservazione) e al tempo indice corrispettivo del loro caso non dovevano presentare segni di PTLD; al momento comunque nessun controllo è diventato un caso durante il follow up. Visto il disegno dello studio (arruolamento dei controlli al momento del trapianto), alcuni controlli potrebbero non raggiungere il tempo indice. I criteri di appaiamento sono stati:

- Stesso Centro Trapianti

- Organo trapiantato (rene con rene, rene-pancreas con rene-pancreas) e tipo di donatore (vivente o deceduto)

- Sesso

- Età al trapianto ± 5 anni

- Anno in cui è stato eseguito il trapianto ± 1 anno 

Gli eventi di interesse (outcome) sono stati valutati con una analisi di sopravvivenza atturiale (test Log-rank), a partire dal tempo indice, definito in ogni "set" caso-controlli dal periodo intercorso tra trapianto e diagnosi di PTLD. Se un controllo non raggiungeva il tempo indice è stato escluso dalle analisi.

Outcome analizzati: mortalità (evento=decesso), sopravvivenza complessiva del trapianto (evento=decesso oppure rientro in dialisi) e sopravvivenza funzionale del trapianto death-censored (evento=rientro in dialisi, il decesso è considerato come censoring).

Risultati

Sono stati arruolati 49 casi di PTLD e 196 controlli senza PTLD; di questi ultimi solo 142 (72.4%) hanno raggiunto il tempo indice. Il tempo medio di comparsa di PTLD è stato di 8.8 ± 6.1 anni, con 6/49 casi insorti ento il primo anno (12.2%) e 21/49 casi insorti dopo il decimo anno (42.9%). Il follow up medio post tempo indice è stato di 3,9 ± 3,8 anni nei casi e 4,9 ± 3,6 anni nei controlli. Le caratteristiche di casi e controlli sono mostrate in Tabella 1.

La sopravvivenza dei casi dopo PTLD è stata del 78.5% a un anno (vs. 98.4% nei controlli) e la sopravvivenza funzionale del trapianto a un anno è stata del 100% nei casi e del 98.5% nei controlli. Il confronto con i pazienti senza PTLD a partire dal tempo indice ha mostrato una sopravvivenza significativamente inferiore nei pazienti con PTLD (hazard ratio [HR]: 7.16, 95%CI: 2.47-20.74; p<0.001), mentre la sopravvivenza funzionale del rene (death censored) non pare significativamente diversa (HR 1.11; 95%CI: 0.33-3.80; p=0.86). L'analisi per rischi competitivi ha mostrato risultati analoghi.

Nelle analisi di regressione multipla per cercare i fattori di rischio associati ad una peggiore prognosi nei pazienti con PTLD, sono state analizzate le seguenti variabili: correlazione della PTLD con EBV (istologica o sierologica), età al trapianto, età alla diagnosi, anni di dialisi prima del trapianto, status sierologico EBV al trapianto, età del donatore, tipo di terapia IS di induzione, terapia IS nei tre anni precedenti il tempo indice, episodi di rigetto acuto. Da questa analisi è possibile concludere che i pazienti con PTLD con maggiore età al trapianto avevano una maggiore mortalità (HR=1.56, 95%CI 1.03-2.36; p=0.037 per ogni incremento di 10 anni), mentre nessun fattore di rischio si è mostrato significativamente associato al fallimento funzionale del graft.

Da notare come tra i pazienti con PTLD, 10 pazienti (20.4%) hanno mantenuto un graft funzionante dopo PTLD nonostante fossero in monoterapia steroidea (≤ 15 mg/die) per più di due anni. 

Discussione

I risultati preliminari di questo studio mostrano come i pazienti con PTLD abbiano una peggior prognosi quoad vitam rispetto a pazienti simili senza PTLD, mentre la loro prognosi "renale" risulti essere pressochè sovrapponibile. Questo risultato da un lato sottolinea l'importanza di una rapida e corretta diagnosi di questa rara complicanza, in modo da poterne migliorare la prognosi; dall'altro è concorde con l'ipotesi che i pazienti che sviluppano una PTLD siano particolarmente immunodepressi.

Infine appare interessante segnalare come questa sottopopolazione (pazienti con PTLD) abbiano un tasso di parziale tolleranza del trapianto molto elevato (circa 1 su 5) rispetto alla popolazione di trapiantati in generale (circa 1 su 3000 [8]).