Una delle cause del fallimento a lungo termine del rene trapiantato è rappresentata dalla risposta immununitaria anticorpo mediata (Nankivell BJ-2011 [1], Gaston RS 2010 [2], Sellares J 2012 [3] (full text)).
La formazione di Donor Specific anti-HLA Antibodies (DSA) si è mostrata essere associata a rigetto acuto e ad aumentato rischio di perdita dell'organo trapiantato (Wiebe C. 2012 [4] (full text), Everly MJ 2013 [5], Willicombe M 2012 [6]).
Tuttavia, non tutti i DSA hanno lo stesso potenziale patogenetico. La capacità dei DSA di legare la frazione del complemento C1q (prima tappa nell'attivazione della via classica del complemento) è stata proposta come importante fattore nel determinare il potenziale citotossico di questi anticorpi (Sutherland SM 2011 [7],Yabu J 2011 [8], Freitas MC 2013, [9], Loupy A 2013 [10] (full text)).
La Transplant Glomerulopathy (TG) è considerata una caratteristica lesione istologica del rigetto cronico anticorpo mediato. L'associazione della TG con la presenza di anticorpi, così come con il deposito del C4d a livello istologico suggerisce un ruolo dei meccanismi immuno mediati nel danno tissutale.(Sis B 2007 [11] (full text), Mauiyyedi S 2001 [12] (full text), Gloor JM 2007 [13] (full text)).
Si tratta di uno studio retrospettivo monocentrico. Nel periodo compreso tra gennaio 1999 e giugno 2011, 1314 pazienti sono stati sottoposti a trapianto renale da donatore cadavere o vivente nel Centro Trapianti di Torino. Di questi pazienti, sono stati selezionati 35 pazienti con diagnosi istologica di TG associata a presenza di dnDSA a livello sierico. Le biopsie renali, eseguite per causa, sono state eseguite tra gennaio 2008 e giugno 2013. Non sono state eseguite biopsie di protocollo.
In tutti i pazienti è stata eseguita la ricerca di DSA nel siero sia al momento del trapianto renale sia della biopsia renale (Luminex platform and SAB kits (LABScreen One Lambda, Canoga Park, CA, USA)) ed è stata considerata positiva nel caso di MFI > 1000.
La ricerca di anticorpi capaci di fissare il complemento (C1q-fixing DSA) è stata eseguita utilizzando il test C1qScreen (One Lambda) ed è stata considerata positiva nel caso di MFI > 1000.
Dei 35 pazienti con dnDSA e TG, 15 (42,8%) erano dnDSA C1q-positivi e 20 (57,2%) dnDSA C1q-negativi.
Non sono state riscontrate significative differenze in termini di classi di DSA (classe I e/o classe II) tra il gruppo C1q positivo e C1q negativo.
10/15 pazienti con dnDSA C1q-positivi (66,6%) e 5/20 con dnDSA C1q-negativi (25%) avevano depositi di C4d nella biopsia renale (P= 0,01). Quindi, il 42,8% dei pazienti con TG apparteneva al gruppo dnDSA C1q-negativo e non aveva depositi di C4d a livello istologico.
L’MFI dei dnDSA IgG di classe II del gruppo dnDSA C1q-positivo era significativamente più elevato rispetto al gruppo dnDSA C1q-negativo (P=0,03). I pazienti con depositi di C4d alla biopsia renale avevano dnDSA IgG di Classe I e Classe II con MFI significativamente più elevato rispetto ai pazienti con C4d negatività (P= 0,017).
Abbiamo riscontrato una maggiore tendenza alla perdita della funzione dell’organo trapiantato nel gruppo dnDSA C1q-positivo (60%) rispetto al gruppo dnDSA C1q-negativo (40%), in assenza di significatività statistica (P=0,31); questo risultato potrebbe anche essere da ascrivere alla numerosità limitata del campione.
Inoltre, abbiamo riscontrato un maggior fallimento del rene trapiantato nel gruppo C1q-positivo/C4d positivo (60%) rispetto al gruppo C1q-negativo/C4d negativo, seppure non statisticamente significativo (P= 0,43; Odds Ratio 2,25 (95th IC 0,44-11,52)).
Il follow up medio dal trapianto era 81.8 ± 40 mesi (min 6; max182) (P= 0,2) e dalla diagnosi di TG 16,6 ±12,6 mesi (min 1,7; max 59,2) (P= 0,46).
In conclusione, nell’esperienza degli autori, la maggior parte dei dnDSA associati a TG era C1q negativa e in una rilevante porzione non si evidenziava la presenza di marker tissutale di coinvolgimento del complemento. Inoltre, la presenza di C1q-fixing dnDSA non correlava significativamente con la sopravvivenza renale.
Si evidenziava, invece, una buona corrispondenza tra dnDSA C1q positivi e presenza di marker tissutali di attivazione del complemento.
Risultati diversi potrebbero essere notati considerando positivi pazienti con dnDSA con MFI inferiori.
Lo studio potrebbe fornire un’ulteriore caratterizzazione della TG associata a dnDSA in termini di danno anticorpale e della sua associazione con la sopravvivenza renale.
I nostri dati sono però a numerosità limitata e non comprendono biopsie di protocollo, pertanto ulteriori studi sono necessari per valutare il ruolo del test C1q nel definire la prognosi della TG anche considerando il suo impatto economico e i limiti riconosciuti inerenti la metodica.
[1] Nankivell BJ, Kuypers DR Diagnosis and prevention of chronic kidney allograft loss. Lancet (London, England) 2011 Oct 15;378(9800):1428-37
[2] Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL et al. Evidence for antibody-mediated injury as a major determinant of late kidney allograft failure. Transplantation 2010 Jul 15;90(1):68-74
[3] Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 2012 Feb;12(2):388-99 (full text)
[4] Wiebe C, Gibson IW, Blydt-Hansen TD et al. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 2012 May;12(5):1157-67 (full text)
[5] Everly MJ, Rebellato LM, Haisch CE et al. Incidence and impact of de novo donor-specific alloantibody in primary renal allografts. Transplantation 2013 Feb 15;95(3):410-7
[6] Willicombe M, Brookes P, Sergeant R et al. De novo DQ donor-specific antibodies are associated with a significant risk of antibody-mediated rejection and transplant glomerulopathy. Transplantation 2012 Jul 27;94(2):172-7
[7] Sutherland SM, Chen G, Sequeira FA et al. Complement-fixing donor-specific antibodies identified by a novel C1q assay are associated with allograft loss. Pediatric transplantation 2012 Feb;16(1):12-7
[8] Yabu JM, Higgins JP, Chen G et al. C1q-fixing human leukocyte antigen antibodies are specific for predicting transplant glomerulopathy and late graft failure after kidney transplantation. Transplantation 2011 Feb 15;91(3):342-7
[9] Freitas MC, Rebellato LM, Ozawa M et al. The role of immunoglobulin-G subclasses and C1q in de novo HLA-DQ donor-specific antibody kidney transplantation outcomes. Transplantation 2013 May 15;95(9):1113-9
[10] Loupy A, Lefaucheur C, Vernerey D et al. Complement-binding anti-HLA antibodies and kidney-allograft survival. The New England journal of medicine 2013 Sep 26;369(13):1215-26 (full text)
[11] Sis B, Campbell PM, Mueller T et al. Transplant glomerulopathy, late antibody-mediated rejection and the ABCD tetrad in kidney allograft biopsies for cause. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 2007 Jul;7(7):1743-52 (full text)
[12] Mauiyyedi S, Pelle PD, Saidman S et al. Chronic humoral rejection: identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubular capillaries. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2001 Mar;12(3):574-82 (full text)
[13] Gloor JM, Sethi S, Stegall MD et al. Transplant glomerulopathy: subclinical incidence and association with alloantibody. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 2007 Sep;7(9):2124-32 (full text)
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