L’ischemia fredda è quel lasso di tempo in cui l'organo, privato dell'apporto ematico, viene conservato a freddo mediante l'ausilio di soluzioni di conservazione. Un tempo prolungato di ischemia fredda è in grado di indurre transizione epitelio mesenchimale (EMT) in cellule tubulari renali, un processo complesso che non solo può compromettere la funzionalità renale a breve, ma che potrebbe alterare la sopravvivenza a lungo termine del graft. Al momento, nessuna strategia terapeutica si è dimostrata efficace nel prevenire o minimizzare tale condizione. In tale contesto, però l’Everolimus (EVE) e la Sulodexide (SUL) potrebbero rappresentare potenziali agenti utili per rallentare questo processo patologico.
Per valutare se la SUL (50 microg/ml), l’EVE (5, 10, 100 nM) o la loro combinazione fossero in grado di contrastare l’EMT in cellule epiteliali del tubulo prossimale renale umano (HK-2) sottoposte a 24 ore di ipossia e successiva riossigenazione abbiamo utilizzato diverse tecniche biomolecolari.
L’ipossia determinava una iper-espressione genica e proteica dell’alfa-SMA e della fibronectina (FN). Tuttavia, la Sulodexide da sola o in associazione a basse dosi di EVE (5 nM), aggiunta nella fase di riossigenazione, determinava dopo 6 ore una significativa sotto-espressione dei geni marker di EMT e dopo 24 dei livelli proteici di FN e VIM. Analogamente, la Sulodexide era in grado di riportare a livello basale i marcatori di EMT incrementati da alte dosi di EVE (100 nM). Tale effetto era evidente sia in condizioni di ipossia sia di normossia. In aggiunta, SUL ed EVE inibivano la fosforilazione di AKT indotta dall’ipossia e I cambi morfologici indotti dallo stress ipossico.
I nostri dati rivelano che la Sulodexide, da sola o combinata a basse dosi di Everolimus, è in grado di contrastare l'attivazione dell’EMT indotta dall’ipossia renale o minimizzare le complicazioni fibrotiche determinate da alte dosi degli inibitori di mTOR.
