RAZIONALE

Eculizumab (ECU), è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che ha come target la proteina del complemento C5, al quale si lega con elevata affinità e blocca l'attivazione della porzione terminale della cascata complementare. È stato utilizzato da anni nella emoglobinuria parossistica notturna e nel 2011 è stato autorizzato dalla FDA anche per il trattamento della sindrome emolitica-uremica atipica (aSEU), dove attualmente è diffusamente utilizzato  [1] (full text). Ci sono esperienze ancora più recenti di utilizzo del farmaco anche in altre malattie immunomediate nelle quali è presente una anomala regolazione della via alterna del complemento (glomerulonefriti da C3, glomerulonefriti a depositi densi), nelle reazioni anticorpo-mediate del trapianto di rene e segnalazioni più sporadiche nella glomerulonefrite membrano-proliferativa di tipo 1 [2].

Nella aSEU il trattamento con ECU è estremamente efficace ed è in grado di indurre rapidamente la remissione della sindrome emolitica e dell'insufficienza renale acuta ad essa correlata. L'aumentato rischio di contrarre una infezione meningococcica impone l'uso della vaccinazione specifica anti-meningococcica, ma non ci sono importanti effetti collaterali e sembra ben tollerato sia durante la gravidanza sia nell'allattamento [3], senza apparenti effetti collaterali per la madre ed il neonato. È altrettanto efficace nel mantenere persistentemente in remissione le manifestazioni cliniche della malattia. Il meccanismo di azione e la cinetica del farmaco richiedono però, nell'adulto, dopo la fase acuta di trattamento, una somministrazione costante nella fase di mantenimento di 1200 mg ogni 2 settimane e la sua sospensione comporta elevati rischi di recidiva.

Per alcuni pazienti è però problematico protrarre la terapia con somministrazioni frequenti per periodi prolungati, sia per gli effetti collaterali, sia per le implicanze gestionali della terapia. Il farmaco, inoltre, è estremamente costoso e richiede programmazioni economiche non sempre gestibili dalle nostre amministrazioni.

Sono stati fatti vari tentativi di allungamento degli intervalli di somministrazione e di sospensione dell'ECU. In uno studio di Ardissino e coll. 3 dei 10 pazienti ai quali era stato sospeso il farmaco hanno presentato una recidiva di malattia entro le prime 6 settimane di sospensione del farmaco. Tutti i pazienti con recidiva della SEU presentavano una mutazione del fattore H (CFH) [4]. Altre successive segnalazioni indicavano invece possibile la sospensione del farmaco anche nei pazienti con mutazione del CFH: il rischio di recidiva, in questi casi, era più frequente nei pazienti con mutazione negli esoni 19 o 20  [5].

CASISTICA E METODI

Abbiamo già descritto il caso di una giovane donna marocchina con aSEU (mutazione CFH), con sovrapposta glomerulonefrite membrano-proliferativa di tipo 1 (GNMP), trattata efficacemente nel corso di una grave recidiva durante la sua gravidanza prima con un ciclo prolungato di plasmaferesi, quindi con ECU 900 mg/settimana nella fase acuta, con completa risoluzione della SEU, continuando con 1200 mg ogni 2 settimane per 18 mesi  [6]. Per problemi personali e familiari (ritorno nel paese di origine e impossibilità a reperire il farmaco in Marocco) abbiamo allungato progressivamente gli intervalli di somministrazione di ECU, che è stato proseguito a 1200 mg ogni 3 settimane per 11 mesi, poi 1200 mg ogni 4 settimane per 6 mesi, poi 1200 mg ogni 5 settimane per 4 mesi e dal 20/03/2015 fino ad ora 1200 mg ogni 6 settimane.

RISULTATI

Nei 32 mesi di follow-up durante la riduzione della posologia del farmaco non ci sono mai stati segni di recidiva della aSEU. La paziente sta ancora assumendo ECU 1200 mg ogni 6 settimane. Viene valutata clinicamente e laboratoristicamente ad ogni somministrazione. I controlli di emocromo, LDH, bilirubina, aptoglobina, creatininemia sono sempre stati normali. Mantiene una proteinuria stabile <500 mg/die ed una microematuria saltuaria, che riteniamo correlate con la GNMP associata.

Oltre al buon risultato clinico, che si riflette anche sul miglioramento della qualità della vita della paziente, il passaggio dalla posologia iniziale (1200 mg/2 settimane) a quella attuale (1200 mg/6 settimane) sta comportando anche una importante riduzione della spesa, che è passata dai 446.000 €/anno della fase iniziale di trattamento standard ai 149.000 €/anno attuali, con un risparmio economico stimato sui 297.000 €/anno.

CONCLUSIONI

La nostra esperienza concorda con i dati più recenti della letteratura, che ritengono sia possibile dilazionare la terapia con ECU ed eventualmente sospenderla nei pazienti ben selezionati, con aSEU in fase di remissione clinica completa e prolungata, anche se sostenuta da mutazione del CFH.

La possibilità potenziale di una recidiva anche molto pericolosa impone però una gestione molto accurata della decisione:

1) valutazione precisa di ogni caso, tenendo conto del maggior rischio nei pazienti con mutazione del CFH.

2) informazione assolutamente corretta al paziente sul rischio che potrebbe correre ed ottenimento di un suo completo consenso.

3) impostazione di un programma di follow-up molto attento, che coinvolga direttamente il paziente con una autovalutazione degli stick urinari per monitorizzare l'eventuale comparsa di microematuria e/o proteinuria, ma anche la struttura sanitaria di gestione, che deve valutare frequentemente tutti gli altri parametri clinici e laboratoristici indicatori di una eventuale recidiva della SEU.

Sarebbe fondamentale, per una corretta decisione e gestione clinica, poter analizzare e selezionare più specificamente le mutazioni genetiche a diverso rischio di recidiva e rendere utilizzabili di routine i paramenti laboratoristici predittori "precoci" della attivazione del complemento, che si stanno utilizzando attualmente solo in alcuni centri sperimentali [7] [7].