Il rene policistico autosomico dominante (ADPKD) è una malattia dell’età adulta con una prevalenza di 1/500-1000 nati vivi e che interessa circa 12.5 milioni di persone nel mondo; è determinata generalmente da una singola mutazione a carico del gene PKD1 o PKD2. Nel 90-95% dei casi la malattia è familiare con un genitore affetto. Nella forma associata a mutazione del gene PKD1 il paziente sviluppa ESRD circa 20 anni prima che nella forma associata a PKD2, con una mediana di insorgenza di ESRD di 58.1 anni e 79.9 anni rispettivamente. La maggior gravità della forma PKD1 è legata allo sviluppo di un numero maggiore di cisti in età più precoce, non alla crescita più rapida delle cisti. Il rene policistico autosomico recessivo (ARPKD) è invece una patologiaad esordio precoce neonatale con un’incidenza di circa 1 su 20000 nati vivi, associata alla contemporanea presenza di due mutazioni nei due geni PKHD1 e assenza di familiarità. È caratterizzata dalla presenza di reni notevolmente aumentati di volume già dalla nascita, ipoplasia polmonare, fibrosi epatica congenita ed ectasia dei dotti biliari ed è gravata da elevata morbilità e mortalità perinatale (1-4). Benché tali patologie siano clinicamente distinte, in letteratura sono stati descritti circa nel 2% dei casi condizioni di ADPKD ad esordio precoce, prima dei 15 anni, che mimano il quadro clinico di ARPKD generando confusione diagnostica. In alcuni di questi casi sono state recentemente identificate 2 mutazioni nel gene PKD1 in eterozigosi composta una ereditata dal padre e una dalla madre.
Nei pazienti con ADPKD il 70% delle mutazioni a carico del gene PKD1 e fino all’80% di quelle riscontrate nel gene PKD2 sono definite troncanti, generano una proteina tronca. Le mutazioni missenso nei geni PKD1 e PKD2 possono non dare origine a quadro clinico classico quando la proteina mantiene un variabile residuo di attività funzionale e vengono definite ipomorfe, a bassa penetranza. In letteratura è stato inoltre descritto che la tipologia di mutazione ereditata possa influenzare il fenotipo della malattia; infatti ereditare contemporaneamente un allele PKD1 ipomorfo e un allele PKD1 troncante oppure ereditare due alleli PKD1 ipomorfi si associ ad esordio precoce di ADPKD.
Riportiamo il caso di un paziente di 40 anni con familiarità per ADPKD; la nonna paterna deceduta all’età di 40 anni, era affetta da IRC e diabete insulino-dipendente; aveva avuto 4 figli di cui 2 affetti, rispettivamente una zia e il padre a cui era statodiagnosticato ADPKD tardivamente all’età di 50 anni; aveva sviluppato ESRD a 55 anni, accelerata da nefrectomia monolaterale per trauma ed era stato sottoposto atrapianto di rene da donatore cadavere.
Il paziente era unicogenito, alla nascita era stata posta diagnosi di rene policistico autosomico recessivo (ARPKD) per la presenza di reni notevolmente aumentati di volume e sovvertiti da numerose cisti. In anamnesi inoltre si segnalava ipertensione arteriosa insorta precocemente e in trattamento dall’età di 7 anni. Era comparsa inoltre insufficienza renale con progressivo e rapido peggioramento della funzione renale; all’età di 16 anni sCr 1,6 mg/dl; a 25 anni sCr 2,5 mg/dl; all’età di 35 anni iniziava trattamento emodialitico.
Nel settembre 2012 veniva sottoposto a trapianto di rene da donatore vivente; la madre, donatrice, aveva eseguito nell’ambito degli accertamenti pre-donazione ecografia e TC addominale risultate negative per cisti renali.
In considerazione del severo quadro clinico d’esordio e della rapida evoluzione della patologia verso ESRD il paziente giungeva alla nostra valutazione: veniva pertanto eseguito test genetico per i geni PKD1 e PKD2 che documentava l’associazione di 2 mutazioni in eterozigosi composta in PKD1: una troncante Gln4231Ter (già descritta in letteratura associata alla malattia classica) e una missenso Asp1332Asn, non riportata in banca dati, nè come patogenetica nè come polimorfismo. Entrambe le varianti identificate risultavano potenzialmente causa di malattia; pertanto veniva estesa l’analisi genetica ai genitori del paziente: tale analisi mostrava nel padre la variante Gln4231Ter che poteva essere compatibile con il quadro clinico di ADPKD; nella madre veniva documentata invece la variante c.3994G>A nell’esone 15 che causa la sostituzione aminoacidica p.Asp1332Asn, non riportata in banca dati. In base al quadro clinico e all’analisi bioinformatica, la variante veniva classificata come ipomorfa (FIG 1). L’analisi molecolare dei geni PKD2 ePKHD1non evidenziava variazioni di sequenza.
L’ADPKD è una patologia dell’adulto, la sua modalità di presentazione è influenzata da fattori genetici (eterogeneità del gene locus, variabilità allelica e geni modificatori) che ne determinano una elevata variabilità fenotipica, anche intrafamiliare (5). L’esordio precoce di malattia si osserva in circa il 2% dei casi e la presenza di mutazioni troncanti del gene PKD1 rispetto a quelle non troncanti sembra determinare un fenotipo più grave e un’evoluzione più rapida verso ESRD (6). Esistono mutazioni alleliche di PKD1 deleterie, che determinano la malattia e mutazioni che risultano invece più “tollerate”, spesso ipomorfe, che non vengono espresse fenotipicamente oppure determinano forme “mild” di malattia.
L’eredità biallelica, cioè la presenza in eterozigosi composta di due mutazioni in PKD1, in particolare l’associazione tra mutazione troncante e missenso può determinare un esordio precoce della malattia con un overlap clinico tra ARPKD e ADPKD, modificandone l’evoluzione e rendendola rapidamente progressiva.
Il test genetico risulta essere quindi utile per poter confermare questo meccanismo patogenetico, che permette di spiegare la storia della malattia, aprendo la possibilità di identificare nuove classi di mutazioni implicate nella genesi e nell’evolutività della patologia.
1) Bergmann C: ARPKD and early manifestations of ADPKD: the original polycistic kidney disease and phenocopies. Pediatr Nephrol 2015; 30:15-30.
2) Adeva M, El-Youssef M, Rossetti S: Clinical and molecular characterization defines a broadned spectrum of autosomal recessive polycistic kidney disease (ARPKD). Medicine (Baltimore) 2006; 85:1-21.
3) Bergmann C, Senderek J, Windelen E: Clinical consequences of PKHD1 mutations in 164 patients with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Kidney Int 2005; 67:829-848.
4) Bergmannn C (2012) Ciliopathies. Eur J Pediatr 2012;171(9):1285-1300.
5) Bergmann C, von Bothmer J, Ortiz Bruchle N et al. Mutations in multiple PKD genes may explain early and severe polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22(11):2047–56.
6) Cornec-Le Gall E et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2013;24(6):1006–13.
7) Rossetti S, Kubly VJ, Consugar MB et al.Incompletely penetrant PKD1 alleles suggest a role for gene dosage in cyst initiation in polycystic kidney disease. Kidney Int. 2009;75(8):848–55.
8) Vujic M, Heyer CM, Ars E et al. Incompletely penetrant PKD1 alleles mimic the renal manifestations of ARPKD. J Am Soc Nephrol. 2010;21(7):1097–102.
Per inserire una domanda, segnalare la tua esperienza, un tuo commento o una richiesta di precisazione fai il login con il tuo nome utente e password.
Se non lo sei ancora puoi registrati partendo da qui.
